Это исследование, начатое в Университете Рокфеллера и опубликованное 4 мая в журнале Nature, раскрывает базовый механизм, с помощью которого работает эпигенетика, или контроль наследственных признаков с помощью иных средств, чем ДНК. Из-за тесной связи гистонов с ДНК ученым уже давно известно, что они часто участвуют в эпигенетическом контроле генов. В этом случае один конкретный вариант гистона, по-видимому, снижает вероятность потенциально вредных изменений в стволовых клетках, которые в конечном итоге будут генерировать различные типы тканей, из которых состоит живое существо.
«Говорят, что хорошее бывает в маленьких упаковках.
Нигде это не так, как с вариантами гистонов. Это исследование обнаружило вариант H3.3, который незначительно отличается от стандартных гистонов H3, помогает предотвратить перемещение определенных генетических элементов, которые являются остатками древних вирусных инфекций, внутри генома ", — говорит автор исследования С. Дэвид Аллис, профессор Джой и Джека Фишман и руководитель лаборатории биологии хроматина и эпигенетики. "Это открытие является важным дополнением к нашим все еще развивающимся знаниям о том, как эпигенетика работает на молекулярном уровне."
Гистоны — это белки, которые действуют как катушки для нити ДНК, обеспечивая ей поддержку и структуру. Химические модификации этих гистонов могут изменять экспрессию генов, делая их более доступными для экспрессии или подавляя их за счет сжатия комплекса ДНК-белок.
Странный H3.3 отличается от своего обычного аналога H3 всего несколькими аминокислотами. Однако, поскольку он присутствует во всем животном мире, ученые в течение некоторого времени подозревали, что H3.3 имеет особую биологическую роль.
Авторы исследования Саймон Эльзассер и Лаура Банашински, оба работали над H3.3 в лаборатории Эллиса в Рокфеллере, но с тех пор перешли в другие учреждения, начав с изучения участков генома мыши, где H3.3 был депонирован в стволовых клетках.
Эльзассер начал проект в качестве аспиранта в лаборатории Аллиса и продолжил в качестве постдока в лаборатории молекулярной биологии MRC в Соединенном Королевстве. Сейчас он доцент Каролинского института в Швеции. У него возникла идея поискать H3.3 в повторяющихся последовательностях; однако повторы обычно отфильтровываются при исследовании всего генома. Итак, Эльзассер разработал новый подход для сбора этой информации.
По результатам появилась закономерность: H3.3 появились в определенной повторяющейся последовательности: ретротранспозоны, которые остались от древних вирусных инфекций. В отличие от вирусов-предков, ретротранспозоны застревают в геноме хозяина, но они все еще могут копировать себя и прыгать в новые места внутри него.
Иногда эволюция находит им применение. Например, гены, полученные из ретротранспозона, кодируют белки, необходимые для плаценты у млекопитающих. Но когда ретротранспозоны прыгают, они также могут вызывать вредные мутации.
Для подобных исследований, в которых исследуется роль хроматина в регуляции экспрессии генов, ученые часто используют эмбриональные стволовые клетки мыши.
Хроматин стволовых клеток более пластичен, чем у дифференцированных клеток, что отражает их способность участвовать в любой из многих программ экспрессии генов, которые приводят к сотням различных типов клеток во взрослом организме. Как только клетки начинают выбирать идентичность, части генома, которые не нужны для этой идентичности, навсегда закрываются. До настоящего исследования ученые знали, что стволовые клетки мыши сохраняют большую часть генома доступной, сохраняя при этом крышку на ретротранспозонах, помечая их химическими маркерами, содержащими три метильные группы на гистоне H3.
Ранние эксперименты, проведенные Банашински, в то время как постдок в лаборатории Аллиса, показали, что H3.3 необходимо для размещения этих подавляющих «триметильных» меток. "Убирая белки, ответственные за размещение H3.3 в хроматин или устранение H3.3 полностью, мы подтвердили, что триметилирование зависит от H3.3, — говорит Банашинский, который в настоящее время является доцентом в Юго-западном медицинском центре Техасского университета.
«Кроме того, ретротранспозоны стали более активными в клетках без H3.3, и в этих клетках мы наблюдали хромосомные аномалии. Возможно, подавляя ретротранспозоны, H3.3 предотвращает эти отклонения, однако мы не можем исключить возможность того, что потеря H3.3 приводит к этой геномной нестабильности по другим причинам », — говорит Эльзассер.
Хотя типы ретротранспозонов, изученные в этих экспериментах, не активны у людей, вполне вероятно, что человеческие стволовые клетки действительно используют H3.3, чтобы сохранить другие разновидности прыгающих генов, — говорит Банашинский.
Исследование имеет значение, выходящее за рамки эпигенетики. "Это исследование также намекает на интересный вопрос в биологии: как клетки уравновешивают потенциальную эволюционную пользу мобильных элементов, таких как ретротранспозоны, с конкурирующей необходимостью заставить их замолчать, чтобы сохранить геном?"?" она говорит.