«Чтобы поддержать эту цель и ускорить эти усилия, могут потребоваться изменения в направлениях поддержки исследований и финансирования», — соавторы Padmanee Sharma, M.D., Ph.D., профессор мочеполовой медицинской онкологии и иммунологии, и Джим Эллисон, доктор философии.D., кафедры иммунологии, говорится в обзоре.
В обзоре, озаглавленном «Таргетинг на иммунные контрольные точки в терапии рака: на пути к комбинированным стратегиям с лечебным потенциалом», рассматриваются сильные и слабые стороны двух форм терапии и отмечается, как их сочетание может быть особенно эффективным.
В то время как отдельные исследователи и фармацевтические компании изучают и разрабатывают оба типа лекарств, необходима серьезная инициатива, чтобы понять, как оба типа лекарств могут лучше всего работать вместе, отмечают Шарма и Эллисон.
«Без крупной инициативы будет труднее добиться прогресса, потому что группы, сосредоточенные на геномно-направленной терапии, и исследователи блокады контрольно-пропускных пунктов в основном останутся в своих собственных лагерях», — сказал Шарма.
Таргетная терапия: частые, но непродолжительные реакции
Молекулярные механизмы, участвующие в развитии рака, были обнаружены в ходе обширных исследований за последние 30 лет, кульминацией которых стало создание Атласа генома рака, проекта Национального института здравоохранения, в ходе которого были выявлены и охарактеризованы многие генетические мутации, вызывающие рак.
В обзоре отмечается, что препараты, воздействующие на конкретный геномный дефект, вызывающий рак у пациента, вызывают хорошие начальные реакции у большинства пациентов.
Например, препараты, нацеленные на конкретную мутацию гена BRAF, обычно обнаруживаемую при меланоме, уменьшают опухоли примерно у половины пациентов с мутацией.
Однако резистентность почти всегда развивается, потому что опухоли имеют несколько геномных дефектов, способных вызвать заболевание, после того, как целевое лекарство сбивает один драйвер.
Ингибиторы BRAF увеличили медианную выживаемость в клинических испытаниях примерно на семь месяцев.
Блокада контрольно-пропускных пунктов: меньше, но сильнее результатов
Эллисон впервые применила блокаду иммунных контрольных точек, подход, который лечит иммунную систему, а не опухоль напрямую, путем блокирования молекул на Т-клетках, которые отключают эти атакующие клетки, защищая опухоли от иммунного ответа.
Первый такой препарат, названный ипилимумаб (Ервой), разработанный на основе фундаментальных научных исследований Эллисон, показал гораздо более низкие показатели ответа на запущенную меланому, чем те, которые были получены с помощью таргетных лекарств, но долгосрочное наблюдение показало, что 22 процента пациентов, получавших Ервой пережил не менее четырех лет, беспрецедентные результаты для болезни. Важно отметить, что те, кто выжил три года, дожили до 10 лет и более.
Лекарства, которые поражают другие иммунные контрольные точки, были разработаны после Ервоя и показывают схожую скорость ответа при различных формах рака.
Иммунитет — ключ к долгосрочным ответам
Зная, что иммунная система способна распознавать отличительные особенности раковых клеток и запускать Т-клеточную атаку против этих опухолевых антигенов, и что блокада контрольной точки устраняет препятствие для этой атаки, логично, что эти препараты должны работать против многих типов опухолей. Но влияние зависит от рака.
«Нам нужно понять, почему некоторые пациенты не реагируют на иммунотерапию», — сказала Эллисон. Но в других случаях реакция драматична, о чем свидетельствует долгосрочное выживание этих пациентов с меланомой.
По словам Эллисон, иммунная система настроена на решение проблемы геномного разнообразия опухолей.
«Т-клетки специфичны; они распознают и атакуют опухолеспецифические антигены вплоть до пептидного уровня.
Они навсегда запоминают эти целевые антигены, чтобы предотвратить рецидив », — сказала Эллисон. "И, наконец, Т-клеточный ответ адаптируется, генерируя пользовательские Т-клетки для соответствия множеству мишеней, обнаруженных в геномном разнообразии опухоли или генерируемых новыми мутациями."
Как комбинации могут работать
Шарма отмечает, что существует школа мысли, согласно которой сочетание нескольких геномно-целевых методов лечения может оказаться эффективным. Тем не менее, данные свидетельствуют о том, что геномное разнообразие опухоли все еще может побеждать такие комбинации, и что в онкологии аксиомой является увеличение количества и интенсивности побочных эффектов по мере того, как к лечению добавляется больше лекарств.
Таргетная терапия может действовать как эффективные противораковые вакцины, убивая опухолевые клетки и высвобождая новые целевые антигены для Т-клеток, чтобы идентифицировать их и связываться с опухолями.
И они могут различаться по своей способности усиливать или подавлять иммунный ответ, потому что сейчас мало что известно о том, как целевые агенты влияют на иммунную систему, сказал Шарма.
Первые попытки объединить подходы дали интересные результаты. Одно испытание фазы I препарата, блокирующего иммунные контрольные точки, в сочетании с двумя установленными таргетными методами лечения дало 40-50% ответов среди пациентов с метастатическим раком почки. Последующее наблюдение было недостаточно продолжительным, чтобы определить устойчивость реакции или влияние на выживаемость.
Два клинических испытания, в которых Yervoy сочетается с двумя различными ингибиторами BRAF при меланоме, иллюстрируют потенциальные проблемы для комбинированной терапии. В одном случае токсичность для печени привела к закрытию испытания, в то время как другая комбинация оказалась хорошо переносимой по мере продолжения испытания.
«Это подчеркивает, что различия в лекарствах, дозах и графике дозирования необходимо оценивать по мере разработки комбинированной терапии», — сказал Шарма.
В то время как препараты для блокирования контрольных точек в настоящее время сосредоточены на блокировании двух механизмов контрольных точек, в ходе исследований были выявлены другие, а также молекулы, которые стимулируют иммунный ответ.
Они обеспечивают новые цели для иммунотерапии. Перед лицом множества возможных комбинаций лекарств более эффективные доклинические исследования могут сделать выбор таких комбинаций для клинических испытаний более точным.
Два исследователя обращаются к этим вопросам в своей руководящей роли платформы иммунотерапии для программы MD Anderson Moon Shots.
Программа разработана для ускорения преобразования научных открытий в клинические достижения, которые значительно сокращают смертность от рака.
Расширенная поддержка иммунотерапии
В заключение Шарма и Эллисон отмечают, что федеральное финансирование исследований рака «в основном направлено на геномно-целевые методы лечения.«В то время как раннее исследование Эллисон, которое привело к созданию Ервоя, финансировалось Национальным институтом рака», с тех пор не было никаких серьезных инициатив, направленных на ускорение прогресса в этой области."
Они предлагают выделить больше ресурсов на исследования, направленные на терапию контрольных точек иммунитета и комбинированную терапию таргетной / иммунотерапевтической терапией с «лечебным потенциалом»."
Они приходят к выводу: «На данном этапе не будет преувеличением сказать, что увеличение финансирования комбинированной терапии станет ключом к разработке новых безопасных методов лечения, которые могут оказаться излечивающими для многих пациентов со многими типами рака."