«Большинство лекарств должны попасть внутрь клетки, чтобы убить ее», — сказала Сьюзан Ремпе, исследователь Sandia. "Вместо этого наш метод удерживает жизненно важное питательное вещество из клетки, по сути, голодая ее до тех пор, пока она не самоуничтожится."
Удаленное питательное вещество называется аспарагин, который раковые клетки не могут производить сами по себе. Но это еще не все.
Хорошо известно, что химические попытки использовать лекарства для уничтожения рака часто вызывают у пациента тошноту.
В случае противоракового препарата L-аспарагиназы типа 2 (L-ASN2), основным действием которого является истощение аспарагина, побочные эффекты обычно приписываются соответствующему истощению химически подобной молекулы, называемой глутамином. Всем клеткам человека для выживания необходимы аспарагин и глутамин, потому что каждый из них важен для ключевых биологических процессов.
В то время как большинство нормальных клеток могут синтезировать собственный аспарагин, некоторые раковые клетки не могут. Таким образом, идеальная стратегия депривации питательных веществ при раке требует сложного действия по уравновешиванию: удалить из крови достаточно аспарагина, чтобы нанести вред раку, но оставить достаточно глютамина, чтобы пациент мог переносить химиотерапию.
Исследователи из Сандиа и университета провели молекулярное компьютерное моделирование, чтобы предсказать, какие мутации приведут к желаемому результату при введении в ферментный препарат L-ASN2, обычно используемый для лечения определенных типов лейкемии. Моделирование ученых позволило идентифицировать точку в аминокислотной цепочке этого фермента, где мутация теоретически устранит нежелательную атаку препарата на глутамин.
«Технически, — сказал Ремпе, — мы смоделировали, какие части двух молекул контактируют с ферментом. Затем мы поняли, что, заменяя одну аминокислоту в цепи фермента, мы можем избежать деградации глутамина, удалив его из контакта с ферментом."
В компьютерном моделировании изменение выглядело многообещающим, поскольку наиболее заметным различием между аспарагином и глутамином было то, как они взаимодействуют с этой конкретной аминокислотой.
«Это заставило нас почувствовать, что ключевым моментом является химическое изменение в этом единственном месте», — сказал Ремпе.
Требовалась мутация, чтобы изменить химический состав аминокислоты. Мутация была достигнута сотрудниками MD Anderson, которые использовали замены ДНК, чтобы вызвать изменение.
«Большинство исследователей согласны с тем, что удаление глутамина из крови пациента было проблемой при предыдущем использовании этого ферментного препарата», — сказал Ремпе. "Наше моделирование, как оказалось, показало, как этого избежать."
В экспериментах в пробирке новый препарат оставил глутамин нетронутым.
Последующие тесты в чашках Петри показали, что мутировавший фермент убивает различные виды рака.
Испытания, проводимые на лабораторных мышах в MD Anderson, должны быть завершены к началу 2016 года, и, если они будут успешными, Ремпе сказал, что последуют испытания на людях.
«Если мы ошибаемся и сохранение неповрежденного глутамина не является ответом на проблему рака, мы продолжим расследование, потому что мы думаем, что находимся в чем-то», — сказала она.
Это потому, что, по ее словам, «мы использовали вычислительные методы с высоким разрешением, чтобы переделать противораковое лекарство, чтобы оно действовало иначе, в данном случае действуя только на аспарагин. Лабораторные тесты показали, что прогнозы сработали и новый препарат убивает различные лейкемии. Мы надеемся, что наш метод может сделать это с пациентом и со многими другими видами рака.
Но если этого не произойдет, мы протестируем противоположную стратегию: переработаем фермент, чтобы разрушить глютамин и сохранить нетронутым аспарагин. Или настройте фермент, чтобы разложить две молекулы в выбранном соотношении.
Мы учимся контролировать этот фермент."
Совместная работа Sandia, Мэрилендского университета и доктора медицины Андерсона началась в 2009 году.
Менеджеры Sandia Вахид Хермина и Стив Казальнуово возглавили сотрудничество, чтобы использовать вычислительные и биохимические знания Sandia, накопленные в национальной обороне, для лечения рака.
Исследования Сандии по борьбе с раком также могут быть применены к созданию ферментов, которые могут помочь в биозащите.
Ремпе сказал: «Если бы мы могли переделать фермент для расщепления определенных небольших молекул и не отвлекаться от взаимодействия с нетоксичными молекулами, то мы могли бы применить нашу технику для разработки более безопасных и эффективных ферментов."