Венетоклакс — это небольшая молекула, которая принадлежит к классу препаратов, называемых миметиками BH3. По словам Летаи, он с большим сродством и селективностью связывается с BCL-2, антиапоптотическим белком, который играет роль во многих раковых заболеваниях крови. Белки BCL-2 поддерживают жизнь клеток AML за счет связывания с проапоптотическими белками. Он объяснил, что Venetoclax связывается с BCL-2 и высвобождает проапоптотические белки, тем самым быстро и необратимо заставляя AML-клетки претерпевать апоптоз.
В апреле 2016 года венетоклакс был одобрен U.S. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лечения некоторых пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ).
Исследователи набрали 32 пациента с ОМЛ со средним возрастом 71 год для участия в этом многоцентровом одноранговом испытании, оценивающем 800 мг перорального венетоклакса в день.
Двадцать шесть пациентов прошли терапию не менее четырех недель.
Исследователи выполнили цитогенетический анализ, профилирование BH3 и секвенирование следующего поколения для поиска генетических мутаций, связанных с AML, в образцах пациентов, собранных при входе в исследование, и обнаружили, что у 12 пациентов были мутации в генах IDH, а у шести — высокий уровень BCL-2. -чувствительный белковый индекс.
Общий процент откликов составил 19 процентов; у двух пациентов был полный ответ (CR) и у четырех был полный ответ с неполным восстановлением анализа крови (CRi). Средняя продолжительность терапии у респондеров составила 144.5 дней, а средняя продолжительность полной ремиссии составила 48 дней. Все пациенты прекратили терапию из-за прогрессирующего заболевания, побочного действия или по другим причинам.
У четырех пациентов с CRi были мутации IDH в раковых клетках.
Ответ на препарат коррелировал с результатами биомаркеров, включая индексы экспрессии белка BCL-2 и профилирование BH3, сказал Летай. «Это важно, поскольку поддерживает механизм действия венетоклакса как целевого ингибитора BCL-2. Более того, это дает возможность использовать профилирование BH3 в качестве потенциального прогностического биомаркера для клинического использования миметиков BH3 », — добавил он.
Побочные эффекты были ожидаемыми и включали тошноту, диарею и рвоту, фебрильную нейтропению и гипокалиемию.
"Исследования апоптоза [гибели клеток] ведутся уже несколько десятилетий. Долгое время целью этой области было увидеть, как результаты этой работы действительно улучшили уход за онкологическими больными.
ОМЛ — это заболевание, при котором отчаянно необходимы новые методы лечения, и, основываясь на опубликованных доклинических исследованиях, этот тип рака оказался отличной мишенью для ингибитора BCL-2 venetoclax », — сказал Летай.
«В этом клиническом исследовании мы обнаружили, что даже среди пациентов, прошедших предварительное лечение, у которых ОМЛ был невосприимчив к интенсивной химиотерапии, были доказательства исключительной чувствительности к селективному ингибированию BCL-2, вплоть до полной ремиссии. Это может быть достигнуто путем приема однократной пероральной дозы венетоклакса ежедневно и продемонстрировало потенциальную клиническую активность ингибирования BCL-2 при ОМЛ », — добавил он.
"Также стоит отметить, что в наш век точной медицины, где доминирует геномика, это пример важности функциональной прецизионной медицины. У ХЛЛ и ОМЛ отсутствуют генетические аномалии, связанные с BCL-2.
Вместо этого их уязвимость к ингибированию BCL-2 была выявлена с помощью функциональных исследований. Это подтверждение того, что функциональные исследования должны быть частью любого зрелого проекта точной медицины », — отметил Летай.
"Марина и я нашли доказательства того, что AML будет хорошей мишенью для ингибирования BCL-2 несколько лет назад. Когда мы поняли, что работаем над одной и той же идеей, мы приняли сознательное решение сотрудничать, а не конкурировать », — сказал Летай. "Объединение нашей работы ускорило прогресс и предоставило больше материала, чтобы убедить AbbVie начать программу Venetoclax в AML."
Коноплева сказала: «Мы считаем, что венетоклакс скоро станет равноправным партнером стандартной химиотерапии у пожилых пациентов с ОМЛ при использовании в сочетании с гипометилирующими агентами и другими подходами. Запланированные исследования проверит гипотезу о том, что венетоклакс может также улучшить результаты у более молодых пациентов с ОМЛ в сочетании с химиотерапией в высоких дозах."
В качестве ограничения исследования, большинство пациентов не соответствовали критериям клинического ответа, а у тех, кто действительно ответил, ответ был не таким устойчивым, как ожидалось, сказал Летай. Кроме того, прогностические анализы биомаркеров были выполнены ретроспективно.
Он добавил, что в последующих исследованиях необходимо будет проводить исследования биомаркеров без учета клинических данных.