«Эта новая работа показывает нам, что, когда мы лечим отдельного пациента с множественной миеломой, возможно, что мы смотрим не только на одно заболевание, но и на множество — у одного и того же человека могут быть раковые клетки с разными генетическими макияж ", — сказал соавтор исследования Тодд Голуб, главный научный сотрудник Института Броуда, и Чарльз А. Дана Исследователь в области генетики рака человека в Институте рака Дана-Фарбер. Голуб также является профессором Гарвардской медицинской школы и исследователем в Медицинском институте Говарда Хьюза. "Эти результаты указывают на необходимость определения степени генетического разнообразия в опухоли по мере того, как мы движемся к точной медицине рака и диагностике на основе генома."
В подробном исследовании образцов от более чем 200 пациентов с множественной миеломой Голуб и его коллеги выявили частые мутации в нескольких ключевых генах, которые, как известно, играют важную роль в развитии рака, включая KRAS, NRAS и BRAF. Но они обнаружили, что многие из этих характерных мутаций присутствуют не во всех раковых клетках опухоли — вместо этого они часто обнаруживаются только в меньшей части клеток, известной как субклональная популяция.
Многие многообещающие методы лечения рака, используемые сегодня для лечения, нацелены на конкретную генетическую мутацию. Эта новая работа предполагает, что такая таргетная терапия может иметь ограничения у пациентов, опухоли которых состоят из этих субклональных популяций.
Исследовательская группа провела дополнительные эксперименты в лаборатории, чтобы изучить некоторые терапевтические последствия, в частности, изучая BRAF, ген рака, для которого существует несколько ингибиторов или лекарств.
Предыдущие исследования показали, что около четырех процентов пациентов с множественной миеломой могут иметь мутации в этом гене, а недавний отчет об одном пациенте с множественной миеломой, получавшем препараты, нацеленные на BRAF, показал многообещающие результаты. Ингибиторы BRAF также использовались для лечения пациентов с меланомой и другими формами рака. Однако в лаборатории исследовательская группа обнаружила доказательства того, что лечение опухоли, содержащей субклональные мутации BRAF, одним из этих целевых препаратов может в лучшем случае убить часть клеток, а в худшем — стимулировать рост другой субпопуляции раковых клеток.
«Очевидно, что у этих препаратов есть потенциал у некоторых пациентов с множественной миеломой, но мы показываем, что существуют потенциальные проблемы и для других», — сказал соавтор исследования Йенс Лор, научный сотрудник Broad и медицинский онколог из Dana-Farber. "Если у пациента есть мутация BRAF менее чем в 100 процентах его клеток, или если у него есть мутации в KRAS или NRAS одновременно, это может повлиять на реакцию на ингибитор."
Резистентность — или способность опухолей сокращаться, а затем расти снова — стала серьезным препятствием при лечении пациентов с помощью целевых методов лечения, таких как ингибиторы BRAF.
Новое исследование предполагает, что субклональные популяции могут быть одной из потенциальных причин рецидива у многих пациентов после лечения.
Чтобы провести генетическую перепись популяций раковых клеток, составляющих опухоль, исследователи использовали вычислительную технику, известную как ABSOLUTE, разработанную Группой компьютерного анализа генома рака Броуда под руководством ассоциированного члена и соавтора Гэда Гетца. В этом исследовании ABSOLUTE использовался для анализа информации из многих образцов, но также возможно использовать алгоритм для анализа информации от одного пациента.
Это может позволить исследователям рака изучить конкретную опухоль и определить, какая часть клеток содержит мутацию BRAF или другую подобную мутацию.
Проблема субклональных популяций не уникальна для множественной миеломы.
Исследователи применяют ту же технику для изучения других форм рака, чтобы искать популяции генетически разнообразных клеток в пределах одной опухоли.
«Чтобы правильно выбрать таргетную терапию, мы должны провести эти исследования», — сказал Лор. "Подобрать правильное лекарство подходящему пациенту может быть не так просто, как найти мутацию и получить лекарство, которое нацелено на нее. Мы должны помнить об этом дополнительном параметре неоднородности и продолжать изучать, что он означает для терапии."
Все данные, полученные в рамках этого проекта, будут доступны исследователям рака во всем мире через Портал геномики множественной миеломы. Финансирование этого проекта было предоставлено Фондом исследований множественной миеломы, а образцы тканей были предоставлены банком тканей Консорциума исследований множественной миеломы. Эта работа также была поддержана грантом NIH и Премией молодых исследователей Conquer Cancer Foundation.
Соавторы Лор, Петар Стоянов и Скотт Л. Картер внес равный вклад в эту работу.
Другие исследователи, которые внесли свой вклад в эту работу, включают Питера Круз-Гордилло, Майкла С. Лоуренс, Дэниел Оклер, Кэрри Сугнез, Биргит Кнечел, Джошуа Гулд, Гордон Саксена, Кристиан Сибулскис, Аарон МакКенна, Майкл А. Чепмен, Рэвид Штраусман, Джоан Леви, Луиза М. Перкинс, Джонатан Дж. Китс, Стивен Э. Шумахер, Мара Розенберг и члены Консорциума исследований множественной миеломы.