Многие химиотерапевтические препараты действуют путем повреждения ДНК. Поскольку раковые клетки делятся чаще, чем большинство нормальных клеток, они более чувствительны к агентам, повреждающим ДНК. Единственным исключением являются ооциты. Чтобы предотвратить врожденные дефекты, они запускают программу клеточной смерти, если обнаружено повреждение ДНК.
Этот процесс, называемый апоптозом, запускается в ооцитах белком p63. Ооциты содержат высокую концентрацию специфической для ооцитов изоформы p63, которая играет ключевую роль в качестве фактора контроля качества, вызывающего бесплодие.В отличие от мужчин, которые производят новые сперматозоиды на протяжении всей своей жизни, женщины рождаются с ограниченным числом ооцитов.
Когда этот бассейн истощается, начинается менопауза. Этот пул ооцитов может быть преждевременно истощен химиотерапией, что приведет к ранней менопаузе. Это приводит не только к бесплодию, но и к гормональным проблемам, таким как остеопороз.
Ученые из лаборатории профессора Фолькера Дотча в Институте биофизической химии Университета Гете теперь расшифровали механизм, приводящий к преждевременной потере пула ооцитов, вызванной лечением химиотерапией. В неповрежденных ооцитах p63 существует в неактивной форме. Повреждение ДНК, вызванное химио- или лучевой терапией, приводит к модификации p63 фосфатными группами, что вызывает конформационное изменение активной формы. Активный p63 запускает программу гибели клеток, которая приводит к уничтожению ооцита.
В онлайн-выпуске журнала Nature Structural and Molecular Biology ученые описывают молекулярные детали этого механизма активации и ответственные за него ферменты.Эти результаты открывают новые возможности для разработки терапии для сохранения ооцитов больных раком женщин, получавших химиотерапевтические препараты.
В экспериментах с яичниками мышей ингибирование идентифицированных ферментов спасало ооциты от гибели клеток, несмотря на лечение химиотерапевтическими препаратами.