Обнаружена неожиданная роль эндостатина в нервной системе

Вещество, которое естественным образом встречается в организме, эндостатин сильно блокирует образование новых кровеносных сосудов. В исследованиях на мышах в конце 1990-х годов лечение эндостатином фактически устранило рак, перекрыв кровоснабжение опухолей, но последующие клинические испытания на людях оказались разочаровывающими.

«Это было очень большим сюрпризом», — сказал Грэм У. Дэвис, доктор философии, заслуженный профессор медицины Герцштейна, — обнаружив, что эндостатин через какой-то другой механизм помогает поддерживать правильную работу синапсов, участков, где происходит коммуникация между нервными клетками. на кафедре биохимии и биофизики UCSF и старшим автором нового исследования. «Эндостатина не было на нашем радаре».Результаты были опубликованы 24 июля в журнале Neuron.

Синапсы постоянно формируются и видоизменяются опытом — явление, известное как пластичность. Но для того, чтобы эти изменения были значимыми, сказал Дэвис, они должны происходить на стабильном фоне, что парадоксальным образом требует другой формы изменения, которую он и его коллеги называют «гомеостатической пластичностью». Так же, как мы меняем свой темп, замедляя или ускоряясь, чтобы идти в ногу с бегущим партнером, нейроны регулируют аспекты своей функции в синапсах, чтобы компенсировать изменения в своих синаптических партнерах, вызванные старением, болезнью или другими факторами.

В качестве примера гомеостатической пластичности при нервно-мышечном заболевании миастении, когда мышечные клетки становятся менее чувствительными к нейротрансмиттеру ацетилхолину, нервные клетки увеличивают секрецию нейромедиатора, чтобы поддерживать баланс системы как можно дольше. Некоторые исследователи полагают, что при других расстройствах, включая аутизм и шизофрению, сбой в таких гомеостатических механизмах мешает синапсам функционировать должным образом.В предыдущем исследовании Дэвис заметил, что нанесение токсина на мышечную клетку у плодовой мушки Drosophila melanogaster вызывает гомеостатическую пластичность в нейроне, который формирует синапс на этой мышечной клетке: нейрон, который называется пресинаптическим, потому что он находится «до» синапс с мышечной клеткой — надежно высвобождает больше нейромедиатора, как это происходит, когда мышечные клетки начинают работать со сбоями при миастении.

Дэвис с тех пор построил эту модель гомеостатической пластичности, кропотливо выбивая гены дрозофилы один за другим и записывая с пресинаптических нейронов, чтобы увидеть, какие гены необходимы для гомеостатического ответа, потому что именно эти гены могут быть скомпрометированы при заболеваниях, влияющих на процесс.«На данный момент мы таким образом протестировали около 1000 генов, что потребовало почти 10 000 записей», — сказал Дэвис.

Используя эту технику, Дэвис и его коллеги однажды заметили, что отключение гена, называемого мультиплексином, значительно затрудняет гомеостатическую пластичность пресинаптических нейронов. Но поскольку этот ген помогает формировать структурный белок, известный как коллаген, который у людей является компонентом связок, сухожилий и хрящей, это открытие не сразу считалось относящимся к синаптической функции.Команда узнала, что белок мультиплексина может быть разрезан ферментом для производства эндостатина, поэтому в экспериментах под руководством научного сотрудника Тингтинга Ванга, доктора философии, они проверили, может ли эндостатин играть роль в гомеостатической пластичности.«В течение пары лет никто не использовал мультиплексин для работы, потому что мы не думали, что коллаген может быть таким интересным», — сказал Дэвис. «Затем, когда в лабораторию пришел новый постдок, Тинтин Ван, мы начали думать об этом еще больше».

Когда группа генетически удалила часть мультиплексина дрозофилы, которая образует эндостатин, пресинаптические нейроны вели себя нормально, но гомеостатическая пластичность была серьезно нарушена, когда токсин был применен к постсинаптическим мышечным клеткам. На противоположной стороне медали, когда команда сверхэкспрессировала эндостатин в синапсах дрозофилы, лишенных мультиплексина, гомеостаз восстанавливался, независимо от того, экспрессировался ли эндостатин в мышечных клетках или пресинаптических нейронах.

Исследовательская группа не знает точно, как и где эндостатин влияет на гомеостатическую пластичность, но они считают, что мультиплексин расщепляется в постсинаптическом участке с образованием эндостатина, и что сигнал эндостатина передается пресинаптическому нейрону для изменения его функции. «Поскольку так много людей в мире рака изучали эндостатин, существует отличный набор инструментов» для изучения белка, — сказал Дэвис, поэтому он ожидает, что его группа быстро продвинется вперед в решении этих вопросов.«Несмотря на неоднозначную историю рака, мы знаем, что эндостатин является сигнальной молекулой, и мы знаем, что в головном мозге много коллагена — мы просто не знали, что он делает, и мы, конечно, не знаем, какие рецепторы эндостатина находятся в мозг может быть. " — сказал Дэвис. «Но очень интересно думать о новой сигнальной молекуле, играющей важную роль в стабилизации функции нейронных цепей».

Новости со всего мира