«Мы показали, что это редкое неврологическое заболевание нарушает аутофагию, которая играет роль во многих нейродегенеративных расстройствах как у детей, так и у взрослых», — сказала руководитель исследования Ксилма Р. Ортис-Гонсалес, доктор медицинских наук, педиатрический нейрогенетик Детской больницы Филадельфии (CHOP). ). Она добавила: «Мы определили анализ мочи, который может служить биомаркером этого конкретного педиатрического расстройства, которое мы называем TBCK-энцефалонейропатией. Мы хотим создать реестр пациентов и в конечном итоге использовать этот биомаркер, чтобы проверить, может ли он помочь контролировать реакцию на лечение. , с долгосрочной целью разработать точную медицину для лечения этой разрушительной болезни ».
Исследовательская группа сообщила о своих выводах в Интернете в Annals of Neurology 29 декабря 2017 года.TBCK-энцефалоневропатия (TBCKE) вызвана мутацией в гене TBCK, который был предметом предыдущих исследований ученых CHOP и других.
Хотя> мутации TBCK имеют различные эффекты, включая широкий спектр интеллектуальных нарушений, двигательных нарушений, аутистических особенностей и аномалий мозга, TBCKE представляет собой тяжелый подтип с прогрессирующей нейродегенерацией, затрагивающей мозг, а также прогрессирующей мышечной слабостью.Команда также пытается выяснить, почему у некоторых детей с мутациями TBCK могут быть гораздо более мягкие проявления, чем у других, и дает ли это ключ к пониманию различий в основных механизмах заболевания. В текущем исследовании сообщается о группе из восьми не связанных между собой мальчиков в возрасте от 9 до 14 лет, все пуэрториканского происхождения. У всех была мутация, называемая мутацией Boricua, в одном месте гена TBCK — p.R126X.
Все они имеют очень тяжелые проявления, включая глубокую умственную отсталость (ID), эпилепсию, низкий мышечный тонус и прогрессирующую дисфункцию как центральной, так и периферической нервной системы. К подростковому возрасту у пациентов была хроническая дыхательная недостаточность, вызванная прогрессирующей нервно-мышечной слабостью.Ученые уже знали, что белок TBCK, кодируемый одноименным геном, регулирует сигналы вдоль биологического пути mTOR. Аномальные сигналы mTOR возникают при эпилепсии, аутизме, ID и других неврологических состояниях.
Одна из ключевых ролей передачи сигналов mTOR — это аутофагия, нормальный процесс очистки, при котором клетки избавляются от поврежденных белков, липидов и других биологических объектов.Когда аутофагия не функционирует нормально, это может привести к нейродегенеративным заболеваниям.
Исследователи в текущем исследовании обнаружили, что мутация Boricua приводит к аномальной аутофагии, что может быть причиной того, что у этой конкретной группы пациентов с TBCKE есть нейродегенеративное течение.Исследовательская группа обнаружила потенциальный биомаркер TBCKE — аномальные уровни химических веществ, называемых олигосахаридами, в моче пациентов. Дальнейшие исследования позволят определить, могут ли уровни олигосахаридов стать простым лабораторным тестом, помогающим диагностировать заболевание.
Примечательно, что уровни олигосахаридов улучшились, когда исследователи добавили аминокислоту лейцин в клетки пациентов в лабораторных культурах.«Лейцин активирует передачу сигналов mTOR, которая была нарушена мутацией, поэтому это открытие предполагает, что лейцин может предложить некоторое улучшение симптомов заболевания при применении у пациентов», — сказал Ортис-Гонсалес.
Это согласуется с предыдущими исследованиями CHOP при заболевании, связанном с TBCK, которые показали потенциальные терапевтические преимущества при использовании лейцина в пораженных клетках.Ортис-Гонсалес и ее сотрудники из CHOP продолжают исследовать биологию TBCKE, одновременно работая над созданием реестра детей с этим редким заболеванием.
Ее конечная цель — выявить больше пациентов и провести исследования, которые могли бы заложить основу для клинических испытаний по тестированию лейцина или аналогичного соединения в качестве индивидуального лечения этого тяжелого детского заболевания.