Поврежденная ДНК и ее сложные механизмы восстановления являются предметом исследования группы Джоанны Лойзу, главного исследователя Исследовательского центра молекулярной медицины CeMM при Австрийской академии наук, и поиск новых молекулярных мишеней для борьбы с FA является одной из их целей. В своем последнем исследовании, опубликованном в Nature Communications, исследователи стремились найти дополнительные гены, которые генетически взаимодействуют с больными генами FA и необходимы для проявления болезни, и, таким образом, в случае их уничтожения восстанавливают способность клетки восстанавливать ДНК. сшивки. Исследовательский проект был выполнен в сотрудничестве с учеными из Кембриджского университета, Медицинского центра Лейденского университета, Калифорнийского университета, Университета Торонто и группой Йорга Менче из CeMM.
Ученые, вместе с аспирантом CeMM Лидией Гарсиа-Робинсон и бывшим доктором лаборатории Лойзу Джорджией Велимези в качестве общих первых авторов, развернули новый генетический скрининг для поиска синтетических жизнеспособных взаимодействий, используя подход потери функции в масштабе всего генома. который использует инсерционный мутагенез, достигаемый с помощью подхода генной ловушки, на специальных линиях FA-дефектных клеток, которые обладают только одной копией каждого гена. С помощью этого метода они привлекли внимание: исследователи обнаружили, что фермент, удаляющий убиквитин, важный регулятор активности белка и полуживой, является синтетическим, жизнеспособным при дефиците гена FA.
Когда фермент, названный USP48, был искусственно разрушен CRISPR / Cas9, клетки с дефицитом FA были менее чувствительны к соединениям, повреждающим ДНК, и показали повышенное очищение от повреждений ДНК. С дальнейшим молекулярным анализом основных процессов исследователи смогли показать, что инактивация USP48 в FA-дефицитных клетках даже восстанавливала почти безошибочную репарацию поврежденной ДНК.«Наши результаты показывают, что инактивация USP48 снижает хромосомную нестабильность FA-дефектных клеток», — объясняет Джоанна Лойзу. «Это подчеркивает роль USP48 в контроле репарации ДНК и предполагает, что он является потенциальной мишенью, которая может быть терапевтически использована при анемии Фанкони.
Разработка ингибирующих молекул USP48 может быть новым потенциальным подходом для облегчения симптомов у пациентов с FA».