«Наше исследование обеспечивает предварительную поддержку идеи о том, что активность торазы связана с некоторыми поведенческими расстройствами, в том числе, возможно, с шизофренией», — говорит Валина Доусон, доктор философии, профессор неврологии Института клеточной инженерии Медицинской школы Университета Джона Хопкинса. Она предупредила, что варианты генов в ее исследовании очень редки и что необходимо провести дополнительные исследования, чтобы проверить роль торазы в заболевании.Результаты описаны в выпуске журнала Science Translational Medicine от 13 декабря.
Доусон и ее коллеги из Johns Hopkins открыли белок торазу в 2011 году. Из-за его роли в разрушении комплексов рецепторов AMPA в соединениях между нейронами — функция, которая часто нарушается у пациентов с шизофренией, — они назвали Торазу в честь Тора, Скандинавский бог грома.«Тораза регулирует химические рецепторы на нейронах, разбирая их на части, когда их работа завершена», — объясняет Доусон. «Если тораза не работает, эти рецепторы не разбираются, и нейроны становятся перевозбужденными».
Чтобы узнать, связаны ли такие перевозбужденные нейроны с психическим заболеванием человека, Доусон и ее команда секвенировали ген, несущий спецификации для создания торазы, используя ДНК из клеток крови, взятых у 712 человек с диагнозом шизофрения и 649 человек без этого расстройства. Все образцы были взяты в больницах Джона Хопкинса.Ученые обнаружили три редких варианта гена у пяти человек из всей группы.
Два варианта встречались у пациентов с диагнозом шизофрения, а третий вариант был обнаружен у двух мужчин с шизофренией и одной женщины из контрольной группы. Удаление или замена в последовательности ДНК, кодирующей белок, изменит его функцию.
Исследователи обнаружили, что генетические изменения, обнаруженные у этих пациентов, снизили способность Торазы выполнять свою работу.Чтобы узнать больше о поведенческом влиянии этих вариантов, команда Доусона генетически сконструировала группы мышей, каждая из которых экспрессирует один из трех вариантов.Около 36 мышей с вариантами торазы столкнулись с различными когнитивными и социальными проблемами, такими как новая среда и незнакомые мыши.
При помещении в новую среду в рамках эксперимента, называемого тестом «открытое поле», предназначенного для измерения тревожности и физической активности у мышей, мыши с вариантами торазы меньше исследовали свое окружение и демонстрировали признаки более высокого беспокойства, чем контрольные мыши. Доусон говорит, что это может быть признаком дефектов их пространственного мышления, то есть их способности ориентироваться в окружающей среде.Точно так же в социальных взаимодействиях с недавно появившимися мышами нормальные мыши обычно тратят больше времени на изучение новичков, чем на уже знакомых им мышей, — говорит Джордж Уманах, доктор философии, первый автор исследования и доцент кафедры неврологии в Институте клеток.
Инженерное дело. Однако мыши с вариантами торазы поровну распределяли свое время между знакомыми и новыми, незнакомыми мышами и в конечном итоге показали предпочтение одиночеству в пустой части клетки. Это предпочтение изоляции также встречается у людей с шизофренией.
Михаил Плетников, доктор медицинских наук, профессор психиатрии и поведенческих наук и эксперт по поведению животных, участвовавший в этом исследовании, предупреждает, что, хотя поведенческие анализы, подобные этим, указывают на биологические изменения в мозге мышей, они не могут служить точными параллелями для человека. болезнь. Но изменения действительно подтверждают мнение о том, что тораза является фактором некоторых заболеваний головного мозга.Чтобы исследовать эту идею дальше, исследователи дали мышам с вариантами торазы перампанел, уже одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами.
Когда они повторно протестировали когнитивное и социальное поведение мышей, получавшие лечение мыши были больше похожи на мышей с нормальной торазой.Перампанель, антагонист рецепторов AMPA, действует путем ингибирования активности рецепторов AMPA. В здоровом мозге активность рецепторов AMPA позволяет людям двигаться, создавать воспоминания и вспоминать информацию. Когда рецепторы AMPA не разрушены, как это, по-видимому, имеет место в мозге с вариантами торазы, сигналы могут посылаться слишком сильно или слишком часто и могут быть причиной по крайней мере некоторых проблем, связанных с эпилепсией, шизофренией и другими нарушениями мозга.
По данным Центров по контролю за заболеваниями США, шизофрения, характеризующаяся расстройством мышления, чувств и поведения, затрагивает примерно 1 процент населения мира. Симптомы обычно возникают у человека в возрасте 20 лет и могут включать галлюцинации, бред, паранойю и суицидальное поведение. По оценкам, одна треть людей с диагнозом шизофрения попытаются покончить с собой.Исследовательская группа теперь планирует изучить другие процессы в мозге, помимо рецепторов AMPA, на которые могут повлиять изменения в торазе. «Если мы поймем, как Thorase ведет себя через функции мозга, мы сможем применить более целостный, многоцелевой подход к лечению шизофрении», — говорит Уманах.
В настоящее время шизофрения лечится с помощью лекарств и психотерапии, которые могут устранить симптомы, но не вылечить их.