Исследование, опубликованное на этой неделе в онлайн-издании Proceedings of the National Academy of Sciences, может предложить путь к методам лечения, которые могут замедлить или остановить развитие опухолей.Центр теоретической биологической физики Райса (CTBP) координировал исследование, в ходе которого было обнаружено, что снижение экспрессии пары белков, известных как NEET — NAF-1 и mitoNEET, — значительно снижает пролиферацию раковых клеток и размер опухоли рака груди.Исследование было основано на недавнем исследовании CTBP формы и функций одного из белков, mitoNEET.
Другой белок, NAF-1, тесно связан с mitoNEET.Со-директор CTBP Хосе Онучич, физик-биолог из Райса, сказал, что новое исследование было инициировано признанием командой связи между NEET и снижением уровня заболеваемости раком груди среди женщин, которые принимают лекарство от диабета, нацеленное на mitoNEET.«Белки NEET играют ключевую роль в общей стрессовой реакции клеток», — сказал Онучич. «Каждый раз, когда вы подвергаете систему стрессу, эти белки помогают, но в тех случаях, когда клетки преодолевают стресс, NEETs могут сильно переэкспрессироваться. Это то, что привлекло наш интерес к потенциальной связи с раком».
Онучич, профессор физики и астрономии Райс Гарри К. и Ольга К. Визс, соавторы исследования с давним партнером по исследованиям Патрисией Дженнингс, профессором химии и биохимии в Калифорнийском университете в США; Рахель Нечуштай, профессор Института естественных наук им. Александра Сибирмана Еврейского университета в Иерусалиме; и Рон Миттлер, профессор биологических наук в UNT.Белки NEET транспортируют молекулы железа или кластеры железа и серы внутри клеток.
Белки естественным образом прикрепляются к внешней поверхности митохондрий, «электростанции», снабжающей клетки химической энергией. Митохондрии также играют роль в жизненном цикле клетки, включая ее гибель.«Поддержание здоровья митохондрий — ключевой фактор здоровья клетки», — сказал Нечуштай. Она и Миттлер являются экспертами в области метаболизма железа и реактивного кислорода и сотрудничали в предыдущем исследовании, которое выявило ключевую роль белков NEET в поддержании митохондриальной функции в клетках в условиях, напоминающих метаболизм раковых клеток.
«Мы обнаружили, что новые движения в белках NEET управляют свойствами кластера, и предполагаем, что белки NEET могут быть вашим лучшим другом или злейшим врагом», — сказал Дженнингс.«Основываясь на наших собственных предыдущих результатах и недавних открытиях CTBP, мы решили изучить роль, которую белки NEET и метаболизм железа могут играть в придании лекарственной устойчивости клеткам и опухолям рака груди», — сказал Нечуштай.Эксперименты в лабораториях Миттлера и Нечуштая обнаружили переизбыток как mitoNEET, так и NAF-1 в клетках рака груди. Более того, команда обнаружила прямую корреляцию между уровнем белка NEET и общим прогрессом заболевания.
Результаты показывают, что переизбыток NEET является фактором стремительного роста раковых клеток, и это сделало бы NEET главной мишенью для противоопухолевых препаратов.«Разработка лекарств, нацеленных на важные клеточные пути, специфичные для раковых клеток, — возможно, самая важная цель противоопухолевой терапии», — сказал Миттлер. «Исторически митохондриальные пути в значительной степени игнорировались, но наши результаты показывают, что это важные пути и что нацеливание на белки NEET может иметь значительный эффект».
Дженнингс и Нечуштай впервые подробно описали молекулярную структуру mitoNEET в 2007 году. Они также первыми проанализировали уникальные структурные особенности NAF-1 три года назад.
Эта работа привела к пониманию того, что NAF-1 и mitoNEET имеют схожие структуры. Но это также показало, что у этих двух есть разные особенности поверхности, что означает, что каждый взаимодействует с разным набором белков-партнеров и может быть индивидуально нацелен с помощью лекарств.
«Что интересно в этих двух белках, так это то, что mitoNEET всегда находится на поверхности митохондриальной мембраны, в то время как NAF-1 находится на митохондриях и эндоплазматическом ретикулуме», — сказал Онучич. «Между этими двумя белками существует множество сообщений. Вы должны воздействовать на них обоих, чтобы остановить распространение».Дженнингс сказал, что исследователи пошли по пути, по которому меньше путешествовали, чтобы сделать свое последнее открытие. «Мы работаем не так, как большинство людей», — сказала она. «Мы начинаем со структуры белка — обычно с важными свойствами, но неизвестной функцией — и с этого момента мы переходим к биологии.
«В случае NEET мы знали о связи с диабетом, и работа Рэйчел и Рона показала, что ключевой момент регулирования связан с железом и окислительно-восстановительным метаболизмом», — сказал Дженнингс. «Функциональные исследования Рона перенесли нас с вычислительной и клеточной арен на весь организм — например, на растения — и подтвердили, что NEET играют древнюю роль в метаболизме железа и реактивного кислорода».В идеале, заявили исследователи, они хотели бы, чтобы разработчики лекарств создавали небольшие молекулы, которые были бы настроены для нацеливания на раковые клетки и блокировали бы взаимодействие NEET с другими белками, которые играют ключевую роль в устойчивости к химиотерапевтическим препаратам. Также есть шанс, что использование этого подхода может сделать опухоли более восприимчивыми к стандартной химиотерапии.
«Ваша иммунная система обучена сопротивляться одной атаке, но не скоординированной», — сказал Онучич.