Уникальное противодиабетическое соединение с использованием нового мощного метода открытия лекарств

Открытие, появившееся в Интернете перед публикацией в Nature Communications, может привести к новому типу лечения диабета. Не менее важно то, что он демонстрирует потенциал новой техники, которая позволяет исследователям быстро находить лекарственные препараты, которые активируют клеточные рецепторы желаемым образом.«В принципе, мы можем применить эту технику к сотням других рецепторов, подобных тому, который мы нацелили в этом исследовании, чтобы найти более эффективные методы лечения заболеваний и меньшее количество побочных эффектов, чем существующие методы лечения. Это было очень продуктивное сотрудничество между университетами. поэтому мы надеемся развить его успех, продолжая сотрудничать в исследовании потенциальных терапевтических целей », — сказала Патриция Х. Макдональд, доцент в кампусе TSRI в Юпитере, Флорида, и старший исследователь исследования.

Лаборатория McDonald’s сотрудничала в исследовании с лабораторией Ричарда А. Лернера, профессора иммунохимии Литы Анненберг Хазен в кампусе TSRI в Ла-Хойя, а также с другими группами TSRI. Лернер впервые разработал методы создания и скрининга больших библиотек антител или белков для поиска новых методов лечения.В поисках лучшего активатораТри года назад Лернер и его коллеги изобрели метод, называемый аутокринным отбором, который позволяет ученым проверять очень большие библиотеки молекул, чтобы найти те, которые не только связывают данный клеточный рецептор, но и активируют его для достижения желаемого терапевтического эффекта.

С тех пор лаборатория Лернера и сотрудничающие с ней ученые использовали эту технику, чтобы найти новые молекулы, которые, среди прочего, блокируют заражение вирусом простуды, повышают выработку красных кровяных телец и убивают раковые клетки.

В новом исследовании Лернер и его лаборатория использовали эту технику для нацеливания на рецептор, связанный с диабетом 2 типа, заболеванием, сокращающим продолжительность жизни, которым, по оценкам, страдают 30 миллионов человек только в США.Рецептор GLP-1, как известно, экспрессируется продуцирующими инсулин «бета-клетками» в поджелудочной железе.

Некоторые препараты, активирующие этот рецептор — препараты, называемые агонистами рецепторов GLP-1 — уже одобрены для лечения диабета 2 типа. В данном случае цель команды TSRI состояла в том, чтобы найти молекулу, которая уникальным образом активирует рецептор GLP-1.Рецептор GLP-1 принадлежит к большому классу рецепторов, известных как рецепторы, связанные с G-белком (GPCR). Ученые недавно пришли к пониманию того, что когда молекула активирует GPCR, она не обязательно запускает единую цепь биохимических сигналов внутри клетки.

Фактически, большинство агонистов GPCR запускают сигналы несколькими различными путями, один из которых проходит через так называемый G-белок, а другой — через белок, известный как бета-аррестин. В некоторых случаях «предвзятый агонист», который в основном активирует только один из этих путей, будет работать лучше, чем тот, который активирует оба.

В этом случае Лернер и его лаборатория объединились с Макдональдом, экспертом по GPCR и метаболическим заболеваниям, чтобы найти молекулу, которая предпочтительно активирует путь G-белка рецептора GLP-1.Для начала исследователи в лаборатории Лернера, включая Хонгкая Чжана, старшего научного сотрудника и соавтора исследования, создали библиотеку молекул-кандидатов на основе известного агониста рецептора GLP-1, эксендина-4, небольшого белка. (пептид), первоначально обнаруженный в яде ящериц-монстров Гила; синтетическая версия этого белка теперь используется в качестве лекарства от диабета 2 типа. Чжан создал около миллиона новых пептидов путем случайного изменения одного конца эксендина-4 — конца, который обычно активирует пути G-белка и бета-аррестина.«Идея заключалась в том, что по крайней мере один из этих многих вариантов вызовет изменение формы рецептора GLP-1, которое активирует путь G-белка без активации пути бета-аррестина», — сказал Чжан.

Используя систему аутокринной селекции, Чжан и его коллеги быстро проверили эти вариантные пептиды и в конечном итоге выделили один, P5, который мощно и избирательно активирует путь G-белка рецептора GLP-1. Первоначальный тест на здоровых мышах показал, что P5 хорошо работает при повышении толерантности к глюкозе — примерно в сотой части дозы эксендина-4, необходимой для того же эффекта.

Эксперт по белкам Филип Э. Доусон, доцент кампуса TSRI в Ла Хойя, синтезировал достаточное количество P5, а Макдональд и ее лаборатория провели более сложные тесты на культивируемых клетках и на мышах.Другой механизмЭксендин-4 и другие агонисты рецепторов GLP-1 работают отчасти за счет сильной стимуляции бета-клеток поджелудочной железы для выработки большего количества инсулина, который дает сигнал мышечным и жировым клеткам извлекать глюкозу из крови, тем самым снижая уровень глюкозы в крови.

Макдональд и ее команда обнаружили, что, хотя P5 равен или превосходит эксендин-4 в стандартных моделях диабета на мышах, он лишь слабо стимулирует выработку инсулина.«Мы этого не ожидали, но на самом деле это было приятное открытие, потому что меньшая зависимость от стимулирующего инсулина может означать меньшую нагрузку на бета-клетки», — сказал Эммануэль Стурчлер, научный сотрудник лаборатории Макдональда и соавтор исследования. учиться.Продолжая расследование, команда обнаружила, что, хотя пептид не делает мышей толще или тяжелее, он вызывает рост новых жировых клеток.

При типичном диабете, связанном с ожирением, жировые клетки становятся больше, а не многочисленнее, и по мере роста они теряют способность реагировать на инсулин (инсулинорезистентность). Разрастание жировых клеток с помощью P5 сопровождалось признаками повышенной чувствительности к инсулину в этих клетках, что позволяет предположить, что пептид частично снижает резистентность к инсулину.

Эксендин-4 вызывает чувство сытости, заставляя мышей (и людей) умеренно снижать потребление пищи и, таким образом, терять вес. Но исследователи обнаружили, что у P5 отсутствует этот механизм и, похоже, он не влияет на аппетит или вес.«Механизм действия P5 оказался весьма отличным от механизма действия эксендина-4, и мы думаем, что это открытие может привести к новым терапевтическим средствам», — сказал Стурчлер.Теперь команда будет искать возможности для превращения P5 в новое лекарство от диабета.

Исследователи также считают это первым из многих открытий соединений, нацеленных на GPCR, с уникальными и потенциально ценными свойствами, а также открытий в базовой биологии GPCR.


Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *