Поскольку этот метод все еще частично эффективен в течение 24 часов после облучения, исследование предлагает возможное лечение людей, непреднамеренно подвергшихся воздействию большого количества радиации, таких как службы экстренного реагирования на чернобыльскую ядерную катастрофу в 1986 году.«Мы были очень удивлены той степенью защиты, которую получили животные», — сказал Амато Джаччиа, доктор философии, профессор радиационной онкологии. «Важно отметить, что мы не изменили степень повреждения кишечных клеток в результате излучения; мы просто изменили физиологию этой ткани и то, как она реагирует на это повреждение».
Исследователи считают, что подобный подход может помочь пациентам, страдающим диареей и тошнотой, вызванными лучевой терапией рака.Джачча, который также является членом Стэнфордского института рака, является старшим автором исследования, которое будет опубликовано 14 мая в журнале Science Translational Medicine. Постдокторант Каллен Танигучи, доктор медицинских наук, является ведущим автором исследования.Исследователи изучали молекулярный путь, участвующий в реакции клеток на условия низкого содержания кислорода, называемые гипоксией.
Гипоксические клетки производят белки, известные как факторы, индуцируемые гипоксией, которые помогают клеткам выжить в стрессовых условиях. (Белки HIF — HIF1 и HIF2 — обычно быстро разлагаются при нормальном уровне кислорода.)Гипоксия часто возникает в быстрорастущих солидных опухолях, поскольку клетки оказываются вдали от кровеносных сосудов, доставляющих кислород, но она также может возникать во время воспаления или в тканях, таких как кишечник, которые испытывают естественные изменения уровня кислорода. Белки HIF помогают кишечнику усваивать необходимые питательные вещества, блокируя проникновение патогенов и поддерживая здоровый обмен жидкости.«Предыдущие исследования нашей и других групп показали, что белки HIF важны для защиты клеток от многих типов стресса», — сказал Джакчиа, который также является профессором Джека, Лулу и Сэма Уилсонов. «Поэтому мы задались вопросом, может ли стабилизация белков HIF и, следовательно, повышение их уровня в клетках также защитить кишечник от воздействия радиации».
Радиация убивает клетки, необратимо повреждая их ДНК. Побочные эффекты острого радиационного облучения наиболее отчетливо проявляются в быстро делящихся клетках, таких как клетки слизистой оболочки кишечника или крови и иммунные клетки костного мозга.
Люди, подвергшиеся воздействию высоких уровней радиации, обычно испытывают изнуряющую тошноту, рвоту и диарею, когда их кишечник теряет способность правильно регулировать обмен жидкости. Они также чрезвычайно восприимчивы к инфекциям.
Хотя воздействие радиации на костный мозг можно уменьшить с помощью трансплантации костного мозга, не существует лечения его воздействия на желудочно-кишечный тракт, который является основным источником смертности среди людей, подвергшихся непреднамеренному облучению.Ученые заблокировали деградацию белков HIF двумя способами: во-первых, они генно-модифицировали мышей, неспособных экспрессировать группу из трех белков, которые маркируют белки HIF для разрушения. Они также лечили немодифицированных мышей небольшой молекулой под названием диметилоксиаллилглицин или DMOG, которая подавляет активность той же группы белков.
В обоих случаях исследователи обнаружили, что уровни белков HIF1 и HIF2 значительно увеличились. Более того, 70 процентов генетически модифицированных мышей жили не менее 30 дней после получения обычно смертельной дозы облучения брюшной полости, а 27 процентов выживали не менее 30 дней после обычно смертельной дозы облучения всего тела (ситуация, которая более точно имитирует случайное воздействие на человека).
Напротив, ни одна из немодифицированных мышей не выжила более 10 дней после любого типа радиационного воздействия.Сходные результаты наблюдались, когда немодифицированные мыши получали DMOG перед радиационным воздействием. В этом случае 67 процентов обработанных мышей выжили в течение как минимум 60 дней после получения обычно смертельной дозы облучения брюшной полости, а 40 процентов жили как минимум 30 дней после обычно смертельной дозы радиации всего тела. Как и в случае с генетически модифицированными мышами, ни одна из нелеченых мышей в обеих группах не прожила дольше 10 дней.
Дальнейшие эксперименты показали, что HIF2, а не HIF1, отвечает за радиозащиту, наблюдаемую в исследовании.Чтобы выяснить причину более длительного выживания животных, получавших лечение, исследователи изучили эпителиальные клетки, выстилающие их кишечник. Они обнаружили, что леченные животные демонстрируют более низкие уровни гибели клеток в ответ на облучение брюшной полости и улучшают выживаемость железы, называемой криптой, в которой находятся быстро делящиеся стволовые клетки, необходимые для удовлетворения потребности кишечника в повторном обновлении клеток.
У обработанных животных также было меньше диареи и меньше дисбалансов в уровнях жидкости и электролитов, чем у нелеченных животных, подвергшихся той же дозе радиации, и они быстро набрали вес, потерянный в результате воздействия.«Животные, пережившие облучение брюшной полости, живут примерно так же, как и животные, не подвергавшиеся облучению, что было для нас очень волнующим», — сказал Джаччиа. «Однако мы поняли, что невозможно предварительно обработать людей, неожиданно подвергшихся воздействию большого количества радиации, как в Чернобыле или Фукусиме, потому что это облучение по своей природе непредсказуемо».
Джаччиа и его коллеги экспериментировали с лечением мышей DMOG после облучения брюшной полости. Они обнаружили, что, хотя защитные свойства молекулы были уменьшены, она все же помогала.
Когда DMOG вводили через четыре часа после облучения, 45 процентов леченых животных, но не леченных животных, выживали по крайней мере 10 дней.Через 24 часа эффект был более слабым — лечение DMOG показало небольшую пользу при более высоких дозах радиации, но при более низкой дозе 75 процентов обработанных животных жили по крайней мере 30 дней по сравнению с только 18,2 процентами необработанных животных.«Мы обнаружили, что все еще можем спасти значительную часть животных», — сказал Джачча.Наконец, исследователи проверили эффект лечения DMOG через 24 часа после облучения всего тела.
Они обнаружили, что 37,5% обработанных мышей выжили в течение как минимум 30 дней, но только если мышам также сделали трансплантацию костного мозга для восстановления крови и иммунных стволовых клеток, убитых радиацией. Ни одна из нелеченых мышей не прожила более 10 дней.
Исследователи предупреждают, что хотя исследование предлагает возможный способ смягчить последствия терапевтического радиационного воздействия, еще предстоит проделать большую работу. Во-первых, мыши более устойчивы к воздействию радиации, чем люди, а дозы облучения, использованные в исследовании, намного превышают те, которые использовались бы для лечения больного раком. Но следующие шаги ясны.
«Есть ряд молекул лекарств, которые действуют аналогично DMOG, которые уже проходят клинические испытания для несвязанных состояний», — сказал Джаччиа. «Нашим следующим шагом будет тестирование некоторых из этих молекул, чтобы увидеть, обладают ли они также радиозащитой».