Комбинированная терапия с использованием ингибиторов ангиогенеза и противоопухолевых препаратов может улучшить доставку лекарств в опухолевые ткани и продлить выживаемость без прогрессирования заболевания. «Сосудистая нормализация ингибиторами ангиогенеза, такими как ингибиторы передачи сигналов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), является многообещающим методом улучшения химиотерапии. Однако неясно, как мы можем распознать« окно возможностей »для периода нормализации сосудов опухоли для эффективные сроки лечения противоопухолевыми препаратами. Поэтому биомаркеры, определяющие это окно, очень важны », — пояснил Нобуюки Такакура, доктор медицинских наук, профессор кафедры передачи сигналов Научно-исследовательского института микробных заболеваний Университета Осаки, Осака, Япония.
Исследователи показали, что активные пролиферирующие эндотелиальные клетки сосудов (ЭК) у мышей можно отличить от спящих. Они измерили промоторную активность фактора репликации ДНК-партнера Sld5-1 (PSF1; официальное название GINS1) в ЭК, используя усиленный зеленый флуоресцентный белок (EGFP), который позволяет визуализировать активность гена как флуоресценцию.Сигналы EGFP не наблюдались в сосудистой сети нормальной кожи взрослого человека, что ожидалось, поскольку ЭК нормальной кожи находятся в спящем состоянии. Однако после подкожной инъекции опухолевых клеток некоторые ЭК в опухоли и рядом с ней изменились на EGFP-положительные.
Также было обнаружено, что промоторная активность PSF1 хорошо коррелирует с ростом опухолевых клеток. ЭК с высоким уровнем экспрессии EGFP были больше и имели большую внутриклеточную сложность, чем клетки, которые были EGFP-отрицательными. «Наши данные показали, что мышей с промотором PSF1-EGFP можно использовать для визуализации пролиферирующих ЭК по их экспрессии EGFP», — прокомментировал д-р Такакура.«Эксперименты на непролиферативных ЭК показали, что эти спокойные клетки сильно экспрессируют VEGFR1 и белок клеточной поверхности CD109.
Экспрессия CD109 в ЭК увеличивалась от трех до пяти дней после инъекции бевацизумаба мышам, несущим колоректальную аденокарциному человека HT29, что совпадало с нормализацией опухолевых сосудов. Хотя на 5-й день после инъекции бевацизумаба функциональные сосуды увеличились, а гипоксические области значительно уменьшились, к 8-му дню количество гипоксических областей снова увеличилось ».Эти результаты позволили исследователям успешно различать проангиогенные ЭК и покоящиеся ЭК по их промоторной активности гена PSF1, которая связана с репликацией ДНК и быстрой пролиферацией соматических клеток. Следовательно, экспрессия CD109 в ЭК отмечена нормализованными или заглушенными кровеносными сосудами в сосудистой сети опухоли.
«Поскольку CD109 высоко экспрессируется в спящих ЭК, мы предполагаем, что его можно использовать для обнаружения нормализованных кровеносных сосудов, что позволяет определить« окно возможностей »для оптимальной доставки химиотерапевтических средств», — отмечает д-р Такакура.Хотя терапия ангиогенеза клинически используется для подавления роста опухоли, к сожалению, монотерапия с использованием антиангиогенных средств, таких как ингибиторы передачи сигналов VEGF, не эффективно подавляет рост опухоли у пациентов. Добавление антиангиогенного препарата может повысить эффективность противоопухолевого препарата.
Фундаментальные исследования показывают, что антиангиогенная терапия позволяет кровеносным сосудам вернуться в состояние покоя и «нормализоваться», чтобы противоопухолевый препарат мог более эффективно проникать в опухоль.