Исследование, доступное онлайн в предварительной публикации в журнале ACS Chemical Neuroscience и частично финансируемое Национальным институтом здравоохранения, посвящено именно альфа-синуклеину (? Syn), белку, функция которого в здоровой ткани неизвестна, но который представляет собой основной структурный компонент Леви. тельца — белковые сгустки, обнаруженные в мозге людей с болезнью Паркинсона и другими неврологическими расстройствами.Болезнь Паркинсона характеризуется поражением или разрушением нейронов в области мозга, известной как черная субстанция. В семейной форме расстройства был идентифицирован набор инсинфекционных мутаций, но неизвестен был молекулярный механизм, с помощью которого эти мутации вызывали заболевание.«Как неструктурированный белок?
Syn иногда называют« хамелеоном », потому что он не имеет стабильной конфигурации и постоянно меняет свою форму», — сказал ведущий автор Игорь Ф. Цигельный, научный сотрудник SDSC, а также онкологического центра Калифорнийского университета в Сан-Диего Мур. и отдел неврологии. «Тем не менее, когда эти изменения кажутся случайными на первый взгляд, они имеют определенные внутренние правила, которые контролируют эволюцию формы? Syn».Используя интенсивный для обработки данных суперкомпьютер Gordon от SDSC, чтобы найти скрытые правила конформационных изменений?
Syn, исследователи провели обширные расчеты возможной эволюции структуры белка.С помощью компьютерного моделирования исследователи показали, что?
Syn в основном может связывать мембрану с четырьмя основными участками или зонами. Хотя было показано, что связывание было поверхностным по трем сайтам, один сайт — зона 2 — имел особое сродство к мембране. Исследователи обнаружили, что α-син, контактирующий с мембраной нейрона в этом участке, немедленно и глубоко проникает в нее, что приводит к созданию кольцевых олигомеров в мембране и, в конечном итоге, открывает поры, которые позволяют неконтролируемому притоку ионов, которые в конечном итоге убивают клетку. Большинство мутаций изменяли форму белка таким образом, что увеличивалось связывание α-син с мембраной этой зоной.
Эти теоретические предположения были подтверждены рядом экспериментальных методов, проведенных в лаборатории Элиэзера Маслиаха, профессора кафедры нейронаук Калифорнийского университета в Сан-Диего. «До этого исследования исследователи не могли сказать, почему эти мутации вызывают болезнь Паркинсона», — сказал Цигельный. «Открытие Зоны 2 как отличительной черты проникающих через мембрану конфигураций? Syn открывает путь к возможному предотвращению такого связывания. Теперь мы можем воздействовать на эту область с помощью рационального дизайна лекарств, например, путем создания соединений, которые изменят ее электростатический профиль ".