Андерсон и его коллеги сосредоточились на гене UBE3A, множественные копии которого вызывают форму аутизма у людей (называемую изодицентрической хромосомой 15q). И наоборот, отсутствие этого же гена у людей приводит к нарушению развития, называемому синдромом Ангельмана, которое характеризуется повышенной общительностью. . В предыдущей работе команда Андерсона продемонстрировала, что мыши, созданные с использованием дополнительных копий гена UBE3A, демонстрируют нарушение коммуникабельности, а также повышенную повторяемость ухода за собой и снижение вокализации с другими мышами.
«В этом исследовании мы хотели определить, где в мозге возникает этот дефицит социального поведения и где и как увеличение гена UBE3A его подавляет», — сказал Андерсон, который также является доцентом программы нейробиологии Гарвардской медицинской школы и Директор Бостонского узла BrainNET по аутизму. «У нас были инструменты, которые мы создали сами. Мы не только ввели ген в определенные области мозга мышей, но мы также могли направить его в определенные типы клеток, чтобы проверить, какие из них играют роль в регулировании общительности».
Когда Андерсон и его коллеги сравнили мозг мышей, созданных для моделирования аутизма, с мозгом нормальных мышей или мышей дикого типа (WT), они заметили, что увеличенные копии гена UBE3A взаимодействуют почти с 600 другими генами.После анализа и сравнения белковых взаимодействий между регулируемым геном UBE3A и генами, измененными при аутизме человека, исследователи заметили, что повышенные дозы UBE3A подавляли гены церебеллина.Церебеллин — это семейство генов, которые физически взаимодействуют с другими генами аутизма, образуя глутаматергические синапсы, соединения, в которых нейроны общаются друг с другом через глутамат нейротрансмиттера. Исследователи решили сосредоточиться на одном из них, церебеллине 1 (CBLN1), как потенциальном посреднике эффектов UBE3A.
Когда они удалили CBLN1 в глутаматных нейронах, они воссоздали то же нарушение общительности, вызванное увеличением UBE3A.«Выбор Церебеллина 1 из сотен других потенциальных целей был чем-то вроде прыжка веры», — сказал Андерсон. «Когда мы удалили ген и смогли восстановить социальный дефицит, это был момент, когда мы поняли, что достигли правильной цели. Церебеллин 1 был геном, подавленным UBE3A, который, по-видимому, опосредовал его эффекты».В другой серии экспериментов Андерсон и его коллеги продемонстрировали еще более определенную связь между UBE3A и CBLN1.
Судороги — распространенный симптом среди людей с аутизмом, включая эту генетическую форму. Сами судороги, когда они достаточно сильные, также ухудшают общительность. Команда Андерсона подозревала, что нарушение коммуникабельности, вызванное припадками, было результатом репрессии генов церебеллина. Действительно, исследователи обнаружили, что удаление UBE3A выше генов церебеллина предотвращает социальные нарушения, вызванные припадками, и блокирует способность припадков подавлять CBLN1.
«Если убрать UBE3A, судороги не смогут подавить общительность или церебеллин», — сказал Андерсон. «Обратной стороной является то, что если у вас есть немного лишнего UBE3A — как у некоторых людей с аутизмом — и вы объедините это с менее тяжелыми припадками — вы можете полностью потерять социальное взаимодействие».Затем исследователи провели ряд экспериментов по картированию мозга, чтобы определить, где именно в мозге происходят эти важные взаимодействия генов и эпилептических припадков.
«Мы сопоставили это место общения с удивительным местом», — пояснил Андерсон. Большинство ученых могло бы подумать, что они происходят в коре головного мозга — области мозга, где происходит обработка сенсорной информации и двигательные команды, — но на самом деле эти взаимодействия происходят в стволе мозга, в системе вознаграждения ».
Затем исследователи использовали созданную ими модель мыши, чтобы подтвердить точное местоположение, вентральную тегментальную область (VTA), часть среднего мозга, которая играет роль в системе вознаграждения и зависимости. Андерсон и его коллеги использовали хемогенетику — подход, который использует модифицированные рецепторы, введенные в нейроны, которые реагируют на лекарства, но не на естественные нейротрансмиттеры, — для включения или выключения этой конкретной группы нейронов.
Включение этих нейронов может усилить общительность и спасти судороги и дефицит общительности, вызванный UBE3A.«Мы смогли отменить общительность, подавив эти нейроны, и мы могли усилить и продлить общительность, включив их», — сказал Андерсон. «Итак, у нас есть тумблер для общения.
Он имеет терапевтический оттенок; когда-нибудь мы сможем превратить это в лечение, которое поможет пациентам».