«Я верю, что биология — это технология этого века», — сказала старший автор исследования и член основного преподавателя Института Висс Памела Сильвер, доктор философии, которая также является профессором кафедры системной биологии Гарвардской медицинской школы. «Но для того, чтобы это было правдой в терапии белковыми лекарствами, мы должны сделать открытие и разработку лекарств более дешевыми, более быстрыми и более предсказуемыми, с более высокой эффективностью для мишеней при одновременном устранении побочных эффектов на здоровые клетки».Объединяя опыт информатики и разработки синтетических лекарств, новая модель показывает, что лекарственная эффективность методов лечения слитными белками зависит от геометрических характеристик молекулярных компонентов лекарства. Использование модели потенциально может заменить необходимость физического создания и тестирования новых биологических препаратов, сокращая сроки и затраты, связанные с разработкой лекарств.Сконструированные гибридные белки создаются путем присоединения определенного антитела к конкретному терапевтическому белку с помощью «линкера», состоящего из жестких цепей ДНК.
Антитело, белок, сам по себе используемый в качестве инструмента нацеливания, выбирается на основе того, для каких типов клеток предназначена терапевтическая часть. Когда антитело находит свою цель, такую как рецептор на раковой или иным образом инфицированной клетке, терапевтический белок одновременно присоединяется к другому рецептору и запускает механизмы, нарушающие поведение клетки.
Эффективность этих новых типов лекарств зависит от того, насколько хорошо два компонента гибридного белка работают вместе, то есть насколько хорошо они прикрепляются к своим намеченным рецепторам в одно и то же время.Вычислительная модель показывает, что длина линкера ДНК, используемого для соединения частей слитого белка, влияет на то, насколько успешно оба компонента могут достигать своих независимых рецепторов, что дает исследователям возможность рационально спроектировать длину линкера, которая приведет к наиболее эффективным результатам.«Мы относимся к белковой инженерии так же, как и к нанотехнологиям», — сказал старший научный сотрудник Института Висс Джеффри Уэй, внесший вклад в исследование. «Мы делаем это, рассматривая биологические молекулы, как если бы они были наномашинами с программируемыми реакциями и механизмами».Более того, модель также показывает, что, изменяя силу связывания терапевтического белкового компонента, можно еще больше уменьшить побочные эффекты лекарств.
Уменьшение связывания затрудняет прикрепление лекарства к клеточным рецепторам, расположенным не на тех клетках, что устраняет непреднамеренные взаимодействия со здоровыми клетками, которые имеют одни и те же рецепторы.«Эта новая модель помогает рационализировать открытие биологических лекарств», — сказал ведущий автор исследования Ави Робинсон-Мошер, научный сотрудник Института Висса. «Наше видение состоит в том, что однажды, возможно, станет возможным провести разведку лекарств in silico, используя вычислительную модель для обзора базы данных активных белков и целевых элементов с разумным ожиданием экспериментального успеха». Модель команды Wyss Institute может успешно предсказать, как длина линкера, концентрация лекарственного средства, сила передачи сигналов белка и геометрический дизайн могут повлиять на эффективность лекарственного препарата слитого белка, создавая новый прецедент в использовании компьютерного моделирования для потенциального немедленного устранения плохих кандидатов-кандидатов.Двигаясь вперед, команда планирует расширить разнообразие дизайнов лекарств, которые модель может анализировать, в надежде создать универсальную вычислительную модель, которая может быть использована в качестве основного исследовательского инструмента при разработке биологических лекарств, исключив физическую сборку и экспериментирование на практике. полигон для новых вариантов лекарств.
«Этот целевой новый подход, сочетающий в себе элегантность вычислительного дизайна с мощью синтетической биологии, предлагает новый способ сократить сроки и снизить затраты, связанные с разработкой лекарств», — сказал директор-основатель Wyss Institute Дон Ингбер, доктор медицинских наук. D, который является профессором биологии сосудов Гарвардской медицинской школы и Бостонской детской больницы Джуды Фолкман, а также профессором биоинженерии в Гарвардской школе инженерных и прикладных наук. «Но что более захватывающе, так это то, что он делает это, предоставляя способ независимого повышения эффективности лекарств, устраняя при этом токсичность, что сегодня невозможно».