Исследование обнаруживает новые шаги в эволюции белка

«Белки — это машины, у которых есть структуры и движения», — сказал профессор TSRI Питер Э. Райт, исследователь биомедицинских исследований Сесила Х. и Иды М. Грин и член Института химической биологии Скаггса TSRI. «Хотя мы знали, что белки эволюционируют посредством структурных изменений, мы до сих пор не знали, что они также развиваются через изменения в их динамике».Новое исследование, опубликованное в журнале Nature Structural and Molecular Biology 29 сентября 2013 года, посвящено ферменту дигидрофолатредуктазе (DHFR), который настолько важен для синтеза ДНК, что он обнаружен почти во всех живых организмах. DHFR также часто является мишенью для лекарств, включая антибиотики, противоопухолевые и противомалярийные препараты.Семейное происхождение

Райт и его лаборатория были заинтересованы в том, чтобы больше узнать о DHFR, чтобы ученые могли более эффективно воздействовать на него и лучше предотвращать появление лекарственной устойчивости. В исследовании, опубликованном в 2011 году в журнале Science, Райт и его коллеги продемонстрировали, что динамика фермента DHFR в обычной бактерии E. coli имеет решающее значение для его каталитической функции.Для нового исследования исследователи проанализировали и сравнили динамику фермента DHFR E. coli с динамикой DHFR человека: несмотря на эоны отдельной эволюции, ферменты человека и бактерии сохраняют очень похожие структуры на атомном уровне.Команда использовала различные методы для характеристики двух версий фермента, включая рентгеновскую кристаллографию и ядерный магнитный резонанс, анализ аминокислотных последовательностей DHFR и оценку функциональности фермента в клетках и in vitro в различных условиях.

Они также исследовали DHFR других видов в дополнение к бактериям и людям, чтобы получить лучшее представление об эволюционных путях, которые фермент взял на пути к высшим организмам.«Когда мы начинали, мы не представляли, насколько разной окажется динамика и что будет существовать эволюционный паттерн динамики атомного уровня в семействе ферментов», — сказал Гира Бхабха, который был первым автором исследования. . Бхабха, аспирант TSRI во время учебы, сейчас работает докторантом в Калифорнийском университете в Сан-Франциско (UCSF).E. coli DHFR использует относительно протяженные движения гибких аминокислотных петель в своей активной области для захвата и высвобождения своих партнеров по связыванию. Человеческий фермент, кажется, движется незаметно и эффективно по сравнению с другим механизмом. «Доминирующее движение в человеческом ферменте — это движение, подобное раковине моллюска, с поворотом, которое позволяет открывать и закрывать его активный участок», — сказал Бхабха.

Оглядываясь назад, чтобы проложить путь впередБхабха и Райт подозревают, что эта поразительно разная динамика E. coli и человеческих DHFR развивалась как адаптация к очень разным клеточным средам. Действительно, человеческий DHFR, по-видимому, настолько хорошо настроен для работы в клетках человека, что, как обнаружили исследователи, он не может должным образом работать в клетках E. coli. «Похоже, что гораздо более высокая концентрация молекул продукта в клетках E. coli эффективно отключает человеческую версию фермента», — сказал Бхабха.Райт и его лаборатория теперь планируют дальнейшие исследования динамики DHFR и надеются в конечном итоге выяснить последовательность мутаций, которые произошли, чтобы дифференцировать DHFR у людей и других млекопитающих от эволюционно более старых, бактериальных форм фермента.

Эта эволюционная история должна помочь ученым понять, как эволюционные изменения DHFR приводят к устойчивости к лекарствам. Знание того, чем человеческий DHFR отличается по динамике от его аналогов в бактериях и других болезнетворных организмах, также должно позволить исследователям разработать препараты против DHFR, которые более специфичны для целевого фермента и имеют меньше побочных эффектов.


Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *