Ученые из Центра вакцин Эмори теперь показали, какие молекулярные особенности отличают подмножество Т-клеток, которые пробуждаются при повторной активации агентами, блокирующими PD-1.Исследователи ожидают, что их результаты будут полезны для оптимизации лечения лекарствами, нацеленными на PD-1. Эксперименты проводились на мышах с хроническими вирусными инфекциями, системой, в которой впервые были обнаружены истощение Т-клеток и функция торможения иммунитета PD-1.
Результаты опубликованы в Nature.Агенты, блокирующие PD-1, такие как ниволумаб, пембролизумаб и атезолизумаб, являются частью класса препаратов, известных как ингибиторы контрольных точек, и многие исследователи рака сейчас пытаются выяснить, как повысить их активность, комбинируя их с другими типами лекарств.
«Если мы узнаем больше о маркерах на Т-клетках, которые увеличиваются после снятия ингибирования PD-1, это могло бы облегчить рациональный дизайн комбинированной терапии», — говорит старший автор Рафи Ахмед, доктор философии, директор Центра вакцин Эмори и Исследовательского центра Джорджии. Выдающийся ученый Альянса.
Первым автором статьи в Nature является научный сотрудник Седжин Им, доктор философии. В написании статьи участвовали сотрудники NIAID (Национального института аллергии и инфекционных заболеваний), Университета Айовы, Гарвардской медицинской школы, Института рака Дана Фарбер и Университета Сан-Паулу, Бразилия.Более десяти лет назад Ахмед и его коллеги показали, что иммунная система мышей с хроническими вирусными инфекциями полна неактивных или «истощенных» противовирусных Т-клеток. Эти клетки демонстрируют высокие уровни PD-1, и противовирусная активность может быть восстановлена, если взаимодействия PD-1 с его аналогом на других клетках (PD-L1) будут заблокированы.
В данной статье авторы демонстрируют, что истощенные противовирусные Т-клетки можно разделить на две группы. Одна группа подвергается пролиферативному взрыву, когда инфицированным вирусом мышам вводят PD-1-блокирующие антитела, а другая группа не имеет способности к пролиферации.Еще до того, как были введены антитела, блокирующие PD-1, расширяемая группа вирус-специфических Т-клеток делилась с медленной скоростью.
Эти клетки были только в Т-клеточных зонах лимфоидных органов (лимфатические узлы и селезенка), не циркулируя по всему телу. После блокирования PD-1 эти клетки делятся и дифференцируются в эффекторные клетки, которые мигрируют в инфицированные ткани.«Если вы представите себе хроническую вирусную инфекцию — или рак — как войну, то расширяющиеся Т-клетки не участвуют в напряженной части битвы», — говорит Ахмед. «Но они в некоторой степени заняты. Как будто они ждут в приюте, готовые ответить».
Исследователи также показали, что ген TCF1 важен для генерации и поддержания PD-1-чувствительных Т-клеток у мышей. Внутри и снаружи чувствительные к PD-1 клетки имели молекулярные характеристики, которые напоминали Т-клетки памяти или стволовые клетки, в то время как нечувствительные Т-клетки были более терминально дифференцированы.Авторы каталогизировали несколько костимулирующих молекул и рецепторов, присутствующих на поверхности PD-1-чувствительных Т-клеток, которые, возможно, могут быть мишенями для лекарств.В сотрудничестве с исследователями из Института рака Уиншип Университета Эмори лаборатория Ахмеда ищет иммунные клетки со схожими характеристиками у онкологических больных.
Возможно, эта группа оживляемых Т-клеток может быть обнаружена в контакте с опухолью или, что более вероятно, в соседних лимфатических узлах, говорит Ахмед.