Исследователи сообщают в журнале Cancer Cell, что метадгерин, или MTDH, также играет роль в начальном росте опухолей, который происходит намного раньше, чем роль гена в метастазировании рака в другие части тела. Кроме того, ген не был необходим для нормального роста и развития клеток у мышей, что указывает на то, что терапевтические средства, нацеленные на этот ген, вероятно, будут иметь хороший профиль безопасности, сообщают исследователи.«Это один из первых примеров того, как ген играет решающую роль как на ранних, так и на поздних стадиях прогрессирования рака груди», — сказал старший автор-корреспондент Ибинь Кан, профессор молекулярной биологии из Принстонского университета Warner-Lambert / Parke-Davis. «Если мы сможем найти молекулу, которая блокирует функцию MTDH и обращает этот процесс вспять, это может иметь широкое влияние на многие типы рака».Первоначально MTDH был идентифицирован как ген, который управляет распространением или метастазированием опухолевых клеток молочной железы мышей доктором Руослахти из Института Бернхема в 2004 году.
Роль метадгерина в развитии рака груди человека была дополнительно подчеркнута в исследовании 2009 года, проведенном лабораторией Канга, когда исследователи отметили, что ген был сильно экспрессирован — это означает, что он продуцировал белки MTDH на аномально высоких уровнях по сравнению с нормальными клетками — в более чем 40 процентах образцов опухолей, полученных от пациентов с раком груди. Последующие исследования в лаборатории Канга показали, что сверхэкспрессия MTDH связана с плохой выживаемостью, повышенным риском метастазирования и резистентностью к химиотерапии.Инвазивный рак груди поражает каждую восьмую женщину и вызывает около 40 000 смертей ежегодно в Соединенных Штатах. Примерно у 20 процентов женщин с раком груди развиваются опухоли, которые распространяются по всему телу, устойчивы к химиотерапии и часто приводят к летальному исходу.
Чтобы провести настоящее исследование, первый автор Лилин Ван, получившая в этом году докторскую степень в Принстоне, провела эксперименты на мышах, которые были генетически модифицированы так, чтобы не иметь гена MTDH. «Мы наблюдали нормальное развитие и рост у мышей, у которых отсутствовал ген MTDH, и поэтому определили, что этот ген не является необходимым для нормальной жизни», — сказал Ван.Затем Ван и его коллеги изучили мышей, которые были генетически сконструированы для развития рака груди, и обнаружили, что у мышей без MTDH было значительно меньше опухолей и всего лишь десятая часть опухолевой нагрузки, наблюдаемой у мышей с этим геном.Дальнейшие эксперименты показали, что только когда MTDH связывается со своим партнерским белком, SND1, происходит инициирование опухоли и метастатическое поведение.
В стрессовых условиях во время образования опухолей MTDH защищает SND1 от деградации. Это позволяет инициирующим опухоль клеткам, корням опухолей, выживать и разрастаться, что в конечном итоге приводит к возникновению больших опухолей. Когда MTDH был генетически удален, SND1 стал нестабильным при онкогенном стрессе и больше не мог поддерживать инициирование опухоли.
Эти клетки подверглись вызванной стрессом гибели клеток и утратили способность инициировать опухоли. Таким образом, когда Ван отключил ген MTDH или ген SND1, опухоли не образовывались или были очень маленькими.
Команда также изучила MTDH и SND1 в образцах опухолей груди человека, предоставленных сотрудниками Института рака Рутгерса в Нью-Джерси (Rutgers-CINJ) под руководством Брюса Хаффти, профессора и заведующего кафедрой радиационной онкологии в Rutgers-CINJ, Медицинская школа Роберта Вуда. и Медицинская школа Нью-Джерси. Команда наблюдала сильную корреляцию экспрессии MTDH и SND1 в опухолях человека, что указывает на значительную клиническую значимость этого молекулярного партнерства.«Наша цель — когда-нибудь создать лекарство, которое могло бы улучшить, вылечить или контролировать рак груди, воздействуя на определенные пути, которые связаны с метастазированием и прогрессированием заболевания», — сказал Хаффти. «Хотя эти результаты еще слишком рано, чтобы сразу повлиять на лечение рака, они очень впечатляющие».Эйлин Уайт, заместитель директора по фундаментальным наукам в Rutgers-CINJ, которая знакома с работой, но не принимала в ней прямого участия, сказала: «Это исследование показало, что белки MTDH и SND1 были высоко экспрессированы в батарее различных видов рака молочной железы, так что вмешательство в эти два белка может иметь противораковую активность в спектре рака груди ».
Чтобы узнать больше о физической природе взаимодействия MTDH с SND1 и найти способ заблокировать это способствующее развитию рака взаимодействие, лаборатория Канга обратилась за помощью к исследователям во главе с Йонгна Син из Университета Висконсин-Мэдисон. Команда использовала рентгеновскую кристаллографию — метод, который позволяет исследователям видеть структуры, которые слишком малы, чтобы их можно было увидеть в микроскоп, — чтобы визуализировать два белка, когда они связаны друг с другом.
Исследователи обнаружили, что MTDH имеет два пальцеобразных выступа, которые вставляются в два кармана на поверхности SND1. «Они похожи на два пальца, воткнутые в отверстия шара для боулинга», — сказал Канг. Открытие связывания породило идеи о том, как его блокировать и, таким образом, блокировать инициирование опухоли.
В настоящее время команда занимается скринингом небольших молекул, которые могут блокировать связывание MTDH с SND1 и ограничивать его опухолевые функции. «MTDH стабилизирует SND1, и это спасательная шлюпка для так называемых раковых стволовых клеток, которые инициируют первичные опухоли и метастазы», - сказал Канг. «Без MTDH SND1 будет деградирован, и семена рака будут уничтожены».Дополнительные исследования лаборатории Канга и других исследователей по всему миру показали, что сверхэкспрессия гена метадгерина наблюдается примерно при 20 типах рака, что указывает на то, что стратегия блокирования MTDH может помочь преодолеть различные виды рака.