Давно известно, что так называемые гены-супрессоры опухолей блокируют рост клеток, предотвращая распространение раковых клеток. Ученые полагают, что мутации в этих генах позволяют опухолям беспрепятственно развиваться.
Теперь команда исследователя Медицинского института Говарда Хьюза Стивена Элледжа обнаружила удивительное новое действие для многих из этих дефектных генов. Более 100 мутировавших генов-супрессоров опухолей могут помешать иммунной системе выявлять и уничтожать злокачественные клетки у мышей, сообщает 16 сентября 2021 года в журнале Science Элледж, генетик из Бригама и женской больницы. «Шоком было то, что все эти гены предназначены для обхода иммунной системы, а не просто говорят« расти, расти, расти! »», — говорит он.Согласно общепринятому мнению, для большинства генов-супрессоров опухоли мутации позволяют клеткам выходить из-под контроля, бесконтрольно расти и делиться.
Но в этом объяснении были некоторые пробелы. Например, мутировавшие версии многих из этих генов на самом деле не вызывают бурного роста при помещении в клетки в чашке Петри.
И ученые не могли объяснить, почему иммунная система, которая обычно очень способна атаковать аномальные клетки, не делает больше для подавления новых опухолей в зародыше.Газета Элледжа предлагает некоторые ответы.
Его команда исследовала эффекты 7500 генов, включая гены, которые, как известно, участвуют в развитии рака у человека. Треть или более из этих связанных с раком генов при мутации запускают механизмы, которые не позволяют иммунной системе выкорчевывать опухоли, часто тканеспецифическим образом.«Эти результаты показывают удивительную и неожиданную взаимосвязь между генами-супрессорами опухолей и иммунной системой», — говорит исследователь HHMI Берт Фогельштейн, генетик рака из Университета Джона Хопкинса, который не принимал участия в исследовании.Удаление меланомы
Идея о том, что опухоли могут уклоняться от защиты организма, конечно, не нова. Одним из важных достижений в лечении рака за последние несколько десятилетий стало то, что ученые выяснили, что некоторые опухоли вырабатывают белки, которые отключают иммунные клетки, которые, как известно, атакуют раковые клетки.
Фармацевтические компании разработали препараты, получившие название ингибиторов контрольных точек, которые блокируют эти белки и гиперактивируют иммунную систему. Первый ингибитор контрольных точек, основанный на получившей Нобелевскую премию работе выпускника HHMI Джеймса Эллисона из Калифорнийского университета в Беркли, был одобрен в 2011 году. С тех пор препараты добились впечатляющих успехов. В одном громком случае в 2015 году ингибитор контрольно-пропускных пунктов развязал иммунную систему бывшего президента Джимми Картера, позволив ей уничтожить меланому, распространившуюся на его мозг.
Ингибиторы контрольно-пропускных пунктов сейчас широко продаются. Но это не та всеобъемлющая и универсальная терапия, на которую надеялись некоторые ученые. Помимо серьезных побочных эффектов, лекарства работают только у меньшинства пациентов и типов рака. Работа Элледжа помогает объяснить, почему: короче говоря, у опухолей гораздо больше генетических уловок для борьбы с иммунной системой, чем кто-либо раньше думал.
CRISPR инжинирингУ Элледжа было подозрение, что дефектные гены-супрессоры опухолей делают нечто большее, чем просто ускоряют рост клеток. Начав со списка из 7500 генов, его команда использовала CRISPR для создания тысяч опухолевых клеток. У каждого не было функционирующей версии одного из этих генов.
Исследователи поместили клетки в мышей двух типов: с иммунной системой и без нее. Затем команда изучила выросшие опухоли.Генетический анализ показал, какие мутировавшие гены присутствуют в опухолях в изобилии и, вероятно, играют роль в образовании опухолей. У мышей с иммунной системой часто обнаруживаются дефектные гены-супрессоры опухолей.
Это показывает, что эти гены — около 30 процентов всех протестированных генов-супрессоров — работают, позволяя опухолям уклоняться от иммунной системы, — говорит Элледж.Метод Элледжа выявил множество различных генов, которые опухоли могут мутировать, чтобы избежать защиты организма.
Чтобы изучить возможные механизмы, запускаемые мутациями, исследователи сосредоточили внимание на гене под названием GNA13. Команда обнаружила, что мутация гена защищает раковые клетки от Т-клеток иммунной системы, создавая безопасное пространство для роста опухоли.Их исследование рисует отрезвляющую картину быстрой и жесткой эволюционной гонки вооружений между раковыми клетками и иммунной системой, говорит Элледж, с опухолями, имеющими сотни потенциальных способов предотвратить атаку организма.
Но он подозревает, что многие из этих мутировавших генов действуют с помощью аналогичных стратегий, и теперь его команда может подробно изучить эту возможность. Если это окажется так, вмешательство, направленное на блокировку одной техники уклонения, потенциально может помешать и другим.
В целом, Элледж надеется, что его открытия откроют новые двери для лечения рака, сделав возможным обнаруживать и блокировать новые и различные уловки опухолей. «Сейчас люди могут изучать множество генов», — говорит он.