Исследовательская группа из Монреаля изучает фермент AID или дезаминазу, вызванную активацией, которую можно найти в B-лимфоцитах (группе белых кровяных телец, основной функцией которых является выработка антител для борьбы с инфекциями). AID создает преднамеренные мутации в ДНК для модификации генов антител, что необходимо для создания соответствующего иммунного ответа. Однако неправильное функционирование AID также может иметь вредные последствия и приводить к определенным онкогенным (вызывающим рак) мутациям.«Одна из функций AID — запускать переключение классов антител, критический механизм иммунных ответов», — объясняет д-р Ди Нойа, директор исследовательского подразделения «Механизмы генетического разнообразия» IRCM. «Переключение классов — это процесс, который позволяет В-клетке производить различные классы антител, поэтому иммунная система может реагировать на широкий спектр антигенов и устранять их».
AID запускает механизм, посредством которого происходит разрыв ДНК, в генах антител, и сегмент удаляется. Свободные концы по обе стороны от удаленного фрагмента должны быть повторно соединены, чтобы восстановить цепь ДНК и, таким образом, получить новый класс антител.«Мало того, что AID отвечает за переключение классов, мы также обнаружили, что он способствует восстановлению ДНК во время этого процесса», — говорит Астрид Зан, доктор философии, научный сотрудник лаборатории доктора Ди Нойа и первый автор исследования. «Кроме того, мы определили, какой домен фермента контролирует эту новую активность.
Эти результаты показывают, что AID обеспечивает связь между повреждением ДНК и этапами восстановления во время переключения класса».«Наше исследование также помогает объяснить редкое заболевание, известное как синдром гипер-IgM типа 2 (HIGM2), которое вызывается мутациями, влияющими на СПИД», — добавляет д-р Зан. «Заболевание является частью семейства генетических нарушений, при которых пациенты вырабатывают только иммуноглобин M (класс антител по умолчанию, продуцируемых B-лимфоцитами), но ни один из других классов антител, вырабатываемых во время инфекций. Это резко снижает способность иммунной системы к бороться с инфекционными заболеваниями ».В геноме человека для каждого белка существуют две копии (или аллели) гена, по одной от каждого родителя.
HIGM2 обычно вызывается полным дефицитом AID, потому что оба аллеля гена инактивированы. Однако примерно у 10% пациентов с HIGM2 мутирован только один аллель AID. Таким образом, этот мутировавший фермент является доминирующим, поскольку он вызывает заболевание, несмотря на одновременное присутствие нормального AID в B-клетке.
Исследователи обнаружили, что у всех мутировавших вариантов AID конкретно отсутствовал домен, который в их исследовании был определен как важный для репарации ДНК.«У пациентов с HIGM2 отсутствие этой области делает AID исключительно эффективным в отношении повреждения ДНК, но без способности запускать необходимые механизмы восстановления», — заключает д-р Ди Нойа. «В результате мутировавший AID нарушает нормальный механизм переключения классов и становится токсичным для В-клеток, вызывая синдром иммунодефицита».