Результаты показывают, что лекарства, способные воздействовать на аналогичные молекулярные пути в жировых клетках человека, могут однажды стать основными инструментами для борьбы с растущей во всем мире эпидемией ожирения и диабета 2 типа, по словам старшего исследователя Синго Каджимура, доктора философии, доцента кафедры клеток и тканей. биологии в Школе стоматологии UCSF. Он работает совместно в Диабетическом центре UCSF и Центре регенеративной медицины и исследований стволовых клеток Эли и Эдит Брод.Исследование опубликовано 29 октября 2015 года в журнале Cell Metabolism.
У всех млекопитающих, включая человека, есть два типа жира с совершенно противоположными функциями: белый, который накапливает энергию и связан с диабетом и ожирением; и коричневый, который выделяет тепло за счет энергии горения и ассоциируется с худобой. Человеческие младенцы рождаются с коричневым жиром как естественной защитой от холода.
По той же причине животные, находящиеся в спячке, такие как медведи, накапливают большие запасы бурого жира.Многие исследователи ожирения надеются использовать способность бурого жира сжигать энергию, чтобы помочь пациентам похудеть: всего две унции этого вещества могут сжигать до 200 калорий в день при понижении температуры. Но препараты, которые просто активируют существующий бурый жир, оказались неэффективными в ранних испытаниях, потому что большинству людей, страдающих ожирением, не хватает значительного количества активного бурого жира, пояснил Каджимура.
Ранние препараты также имели опасные побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, которые вызывают особую озабоченность у пациентов с ожирением.Исследователи обнаружили белок, который заставляет белый жир накапливать калории.Сделав крупный прорыв в начале этого года, группа Каджимуры впервые показала, что бурый жир у взрослых людей состоит в основном из так называемого «бежевого жира», который может превращаться из белого в коричневый в холодных условиях. Открытие сразу же предложило новый подход к лечению ожирения: увеличение базовых запасов сжигаемого энергии бурого жира, известного как «потемнение» белого жира.
В новой статье команда Каджимуры сотрудничала с лабораторией Ясуси Исихамы, доктора философии из Университета Киото, Япония, чтобы найти различия в том, как белые и коричневые жировые клетки реагируют на холод, используя метод, называемый фосфопротеомикой.
Они обнаружили белок под названием казеинкиназа 2 (CK2), который, по-видимому, отвечает за предотвращение сжигания энергии белого жира для получения тепла в холодных условиях. Когда исследователи подавляли активность этой молекулы генетически или фармакологически, белые жировые клетки зажигали их клеточные печи, становясь сжигателями калорий, как их коричневые и бежевые собратья.«Это было довольно удивительно, — сказал Каджимура. «Этот белок оказался переключателем, который регулирует сжигание энергии жировыми клетками».
Команда обнаружила, что активность CK2 также повышается у мышей с ожирением, что предполагает связь между ожирением и потерей бурого жира.«Когда мы кормим мышей пищей с высоким содержанием жира, как если бы мы каждый день ходили в Макдональдс, они страдают ожирением и теряют большую часть своего коричневого жира», — сказал ведущий автор исследования Косаку Шинода, постдок лаборатории Каджимуры. «Мы думаем, что эта молекула может быть важным звеном».
Препараты, блокирующие CK2, ускоряют метаболизм, предотвращают набор весаИсследователи протестировали два препарата против CK2 на их способность стимулировать производство нового бурого жира у мышей: новый низкомолекулярный блокатор CK2, называемый силмитасертибом (CX-4945), который уже проходит клинические испытания в качестве противоракового средства; и более точный антисмысловой олигонуклеотид следующего поколения (ASO), разработанный в сотрудничестве с Isis Pharmaceuticals, который устраняет CK2, блокируя инструкции РНК, которые клетки используют для его производства.Оба препарата смогли превратить значительное количество белого жира в коричневый цвет и значительно увеличить количество энергии, сжигаемой мышами, когда исследователи снизили температуру в их жилых помещениях.
Лекарства также значительно уменьшили негативные эффекты диеты с высоким содержанием жиров у мышей, в том числе уменьшили прибавку в весе и, к удивлению исследователей, значительно снизили уровень глюкозы в крови и улучшили реакцию на инсулин.«Это было очень волнительно для нас», — сказал Каджимура. «В прошлом люди концентрировались на всех полезных эффектах бурого жира для лечения ожирения, но здесь мы обнаружили, что он также может помочь снизить риск диабета 2 типа».
Команда также показала, что ингибирование CK2 и прохладные условия дополняют друг друга, что значительно снижает ожирение у мышей. Обычно мыши, получавшие диету с высоким содержанием жиров в течение 45 дней, быстро набирали почти 160 процентов от их начального веса. Обработка мышей CK2-ASO или помещение их при 17 градусах Цельсия (62,6 градуса F) предотвратило увеличение веса более чем на 25 процентов.
Но в сочетании две процедуры снизили прибавку в весе на 40 процентов.В настоящее время исследователи изучают, могут ли ингибиторы CK2 эффективно снижать ожирение, а также предотвращать его, и могут ли они использоваться вместе с лекарствами следующего поколения, которые имитируют эффекты холода, чтобы заставить бурый жир сжигать энергию у людей.
Каджимура надеется, но осторожно оценивает перспективы использования этих препаратов для лечения ожирения у людей в ближайшем будущем. «Это захватывающе, но нам еще многое предстоит узнать о механизмах, специфике действия и безопасности», — сказал он. «А пока пришло время начать науку. Как только мы узнаем больше, все остальное встанет на свои места».