Исследование появится 24 июля в Nature Communications.Многие организмы, включая паразита, вызывающего малярию, образуют класс молекул, называемых изопреноидами, которые играют множество ролей в поддержании здоровья организмов, будь то растения, животные или бактерии. При малярии исследуемый препарат фосмидомицин блокирует синтез изопреноидов, убивая паразита.
Но со временем препарат часто становится менее эффективным.«В ходе испытаний фосмидомицина малярийный паразит вернулся более чем у половины детей к концу исследования», — сказала старший автор Одри Р. Одом, доктор медицинских наук, доцент педиатрии. «Мы хотели знать, как паразит обходит лекарство. Как он может выжить, даже если лекарство подавляет эти соединения, которые необходимы для жизни?»
Фосмидомицин, антибиотик, оценивается против малярии в клинических испытаниях фазы 3 в сочетании с другими противомалярийными препаратами.Используя технологию секвенирования нового поколения, исследовательская группа сравнила генетику малярийных паразитов, которые отреагировали на лекарство, с генетикой малярийных паразитов, устойчивых к нему.
С помощью этого подхода Одом и ее коллеги обнаружили мутации в гене PfHAD1. При дисфункциональном PfHAD1 малярия устойчива к фосмидомицину.«Белок PfHAD1 полностью не изучен», — сказал Одом. «Это член более крупного семейства белков, и им почти не приписываются биологические функции».
У малярийных паразитов команда Одома показала, что белок PfHAD1 обычно замедляет синтез изопреноидов. Другими словами, когда он присутствует, PfHAD1 выполняет ту же работу, что и лекарство, замедляя производство изопреноидов.
Поскольку изопреноиды необходимы для жизни, непонятно, почему организм целенаправленно замедляет выработку изопреноидов.«Мы не знаем, почему белок тормозит при нормальных условиях», — сказал Одом. «Возможно, просто потому, что это энергетически затратный путь.
Но потеря PfHAD1 снимает тормоза, увеличивая активность пути, так что даже когда лекарство присутствует, оно не убивает клетки».Одом говорит, что синтез изопреноидов является привлекательной мишенью для лекарств не только от малярии, но и от туберкулеза и других бактериальных инфекций, потому что эти организмы также зависят от того же изопреноидного пути.
Хотя люди производят изопреноиды, эти жизненно важные соединения у животных производятся совершенно иначе, чем у многих инфекционных патогенов, которые могут вызывать заболевания.Например, запрещение производства изопреноидов при малярии, бактериях или туберкулезе теоретически оставит в покое человеческие пути. У людей, пожалуй, наиболее известным изопреноидом является холестерин, а статины, как известно, ингибируют этот производственный путь.Одом, которая занимается лечением пациентов в детской больнице Сент-Луиса, сказала, что каждый год она видит несколько случаев малярии, в основном у пациентов, которые недавно побывали в частях света, где малярия распространена.
По данным Всемирной организации здравоохранения, паразит остается серьезной глобальной проблемой для здоровья, в результате чего только в 2012 году погибло около 627 000 человек. Большинство смертей приходится на детей в возрасте до 5 лет.
Несмотря на это бремя общественного здравоохранения, малярия малоизучена в лабораториях, потому что, как известно, ее трудно вырастить. Он имеет сложный жизненный цикл, который включает двустороннюю передачу от комара к человеку и охватывает различные формы в печени и эритроцитах человека.
«С малярийным паразитом трудно работать в лаборатории; практически невозможно воспроизвести жизненный цикл», — сказал Одом. «Вот почему было так захватывающе иметь возможность проводить такого рода исследования на малярии, а не на типичном модельном организме, таком как дрожжи. Это генетическое исследование было бы невозможно даже пять лет назад, потому что не было технологии секвенирования генов. "