Исследование, которое появится в сети на этой неделе в журнале «Молекулярная системная биология», было проведено в Техасском медицинском центре в Хьюстоне исследователями из Райса, Онкологического центра доктора медицины Андерсона Техасского университета и Медицинского колледжа Бейлора.«Мы обнаружили поразительную разницу между метаболическими профилями малоагрессивных и очень агрессивных опухолевых клеток яичников, особенно в отношении их производства и использования аминокислоты глютамина», — сказал ведущий исследователь Дипак Награт из Райса. «Например, мы обнаружили, что очень агрессивные раковые клетки яичников зависят от глутамина, и в наших лабораторных исследованиях мы показали, что лишение таких клеток внешних источников глутамина — как это делают некоторые экспериментальные препараты — было эффективным способом убить поздно. -этапные клетки.«История с малоагрессивными клетками была совершенно иной, — сказал Награт, доцент кафедры химической и биомолекулярной инженерии, а также биоинженерии в Rice. «Эти клетки используют внутренний метаболический путь для производства значительной части потребляемого ими глутамина, поэтому для нацеливания на клетки этого типа потребуется другой тип лечения, направленный на внутренние источники глутамина».
Это исследование является частью растущих усилий исследователей рака во всем мире по созданию методов лечения, направленных на измененный метаболизм раковых клеток. Давно известно, что раковые клетки тонко регулируют свой метаболизм, что позволяет им быстрее размножаться и лучше выживать. В 1924 году Отто Варбург показал, что раковые клетки производят гораздо больше энергии от гликолиза, чем нормальные клетки.
Открытие, получившее Нобелевскую премию, стало известно как «эффект Варбурга», и исследователи долгое время считали, что все виды рака ведут себя подобным образом. Интенсивные исследования последних десятилетий выявили более тонкую картину.«Кажется, что у каждого типа рака есть своя метаболическая подпись», — сказал Награт. «Например, рак почки не зависит от глютамина, и хотя рак груди получает часть своей энергии от глутамина, он получает еще больше от гликолиза. Для других видов рака, включая глиобластому и рак поджелудочной железы, глутамин, по-видимому, является основным источником энергии. "Награт, директор Лаборатории системной биологии болезней человека Райса, сказал, что новый метаболический анализ показывает, что рак яичников может быть восприимчив к коктейлям с несколькими лекарствами, особенно если количество лекарств может быть адаптировано к метаболическому профилю опухоли пациента.
Исследование также выявило конкретный биохимический тест, который патологи могут использовать для проведения такого лечения.
Тест включает в себя измерение соотношения между количеством глутамина, которое клетка принимает извне, и количеством глутамина, которое она производит внутри.«Это соотношение оказалось надежным маркером прогноза», — сказал соавтор доктора медицины Андерсона Анил Суд, профессор гинекологической онкологии и репродуктивной медицины и содиректор Центра РНК-интерференции и некодирующих РНК. «Высокое соотношение прямо коррелировало с агрессивностью опухоли и метастатической способностью.
Пациенты с таким профилем имели худший прогноз выживаемости».Трехлетнее исследование включало исследования клеточных культур в Райсе, а также подробный анализ профилей экспрессии генов более чем 500 пациентов из Атласа генома рака и профилей экспрессии белков примерно у 200 пациентов MD Anderson.«Фермент глутаминаза является ключом к поглощению глутамина извне клетки, а глутаминаза является основной мишенью, о которой сейчас думают все при разработке лекарств», — сказал Награт. «Мы обнаружили, что нацеливание только на глутаминазу позволит упустить менее агрессивные раковые клетки яичников, потому что они находятся на метаболической стадии, где они еще не являются зависимыми от глутамина».Аспирант Райс Лифенг Янг, ведущий автор исследования, разработал доклинический эксперимент, чтобы проверить возможность применения нескольких лекарственных препаратов.
Он использовал лекарство, чтобы подавить производство внутреннего глютамина на ранней стадии, а также ограничить поглощение внешнего глютамина.«Это истощило все источники глутамина для клеток, и мы обнаружили, что пролиферация клеток значительно снизилась», — сказал Ян.Награт сказал, что исследование также показало еще один ключевой результат — прямую связь между глутамином и биомаркером рака яичников под названием STAT3.
«Понимание на системном уровне взаимодействия между метаболизмом и передачей сигналов жизненно важно для разработки новых стратегий борьбы с раком», — сказал соавтор доктора медицины Андерсона Прахлад Рам, доцент системной биологии и содиректор Системной биологии онкологического центра Андерсона. Программа. «STAT3 — это основной маркер, который сегодня используется для определения злокачественности, опухолевой агрессии и метастазов при раке яичников».
Награт сказал: «Чем выше STAT3, тем агрессивнее рак. Впервые мы смогли показать, как глутамин регулирует экспрессию STAT3 посредством хорошо известного метаболического пути, называемого циклом TCA, который также известен как цикл Кребса. . "Награт сказал, что исследование продолжается.
В конечном итоге он надеется, что исследования приведут к новым схемам лечения рака, а также к лучшему пониманию роли метаболизма раковых клеток в метастазировании и устойчивости к лекарствам.