Выявлен привлекательный кандидат на лекарство для лечения опухолей головного мозга при глиомах

Ингибитор GA11 сохраняет структуру ядра, напоминающую естественные ингибиторы фермента биомаркера; но ингибитор был модифицирован, чтобы помочь ему пройти через гематоэнцефалический барьер.«В принципе, обе эти особенности делают GA11 привлекательным кандидатом в лекарство для нацеливания на глиомные стволовые клетки в мультиформных опухолях глиобластомы», — сказали Ичиро Накано, доктор медицинских наук, и его коллеги в статье.Накано, профессор нейрохирургии и академический нейрохирург из Университета Алабамы в Бирмингеме, и Вито Ковьелло и Консеттина Ла Мотта из Университета Пизы, Италия, проводят дополнительную доклиническую оценку GA11 и его аналогов.

Мультиформная глиобластома, или GBM, является серьезным противником рака. По словам Накано, за последние 30 лет появилось только два терапевтических улучшения, в результате чего средняя выживаемость пациентов увеличилась с пяти до 15 или 16 месяцев.Опухоль GBM представляет собой смесь разных клеток, которые по-разному реагируют на терапию. Небольшое количество стволовых клеток глиомы, или GSC, определяет онкогенность GBM и, таким образом, является основной мишенью для возможных методов лечения.

Один подтип GSC, называемый мезенхимальными GSC, является более злокачественным и наиболее устойчивым к терапии, поэтому Накано и его коллеги пришли к выводу, что идентификация регуляторных молекул, активных в мезенхимальных GSC, может привести к созданию новых и эффективных терапевтических средств.Детали исследованияНакано и его коллеги обнаружили, что одна из форм фермента альдегиддегидрогеназы — ALDH1A3 — является специфическим маркером мезенхимальных GSC, и его группа первой показала, что среди гетерогенной смеси клеток в опухоли GBM клетки с высоким уровнем экспрессии ALDH1A3 были более канцерогенными in vivo, чем клетки с низким содержанием ALDH1A3.

Исследователи также обнаружили, что фактор транскрипции FOXD1 регулирует выработку ALDH1A3 в мезенхимальных GSC. В клинических образцах глиом высокой степени злокачественности от пациентов уровни экспрессии как FOXD1, так и ALDH1A3 обратно коррелировали с прогрессированием заболевания — глиомы с высокими уровнями были более быстро фатальными, чем глиомы с низким уровнем.

Удивительно, но тот же механизм, который определяет онкогенность мезенхимальных GSC у людей, действует в эволюционно далеком организме — плодовой мушке. Исследователи обнаружили, что подавление экспрессии либо версии гена FOXD1 у плодовой мухи, либо версии ALDH1A3 у плодовой мухи блокирует образование опухолей мозга в модели рака мозга у видов плодовых мух Drosophila melanogaster. Таким образом, эта передача сигналов была очень консервативной в процессе эволюции.

Фактор транскрипции FOXD1 обычно активен во время развития от оплодотворенной яйцеклетки и эмбриона до плода, и он неактивен после рождения. Роль FOXD1 в GBM, по словам Накано и его коллег, предполагает, что мезенхимальные GSC перехватили молекулярный механизм нормального эмбрионального развития, чтобы способствовать росту опухоли.В доклинических испытаниях GA11 был подтвержден несколькими способами.

Исследователи показали, что он ингибирует ALDH в дрожжах, снижает активность ALDH1 в сферах культуры клеток мезенхимальных GSC, ингибирует пролиферацию сфер глиомы в культуре клеток и ингибирует рост GBM в мозгу мышей с помощью ксенотрансплантата.«В заключение, — писали Накано и его коллеги, — ось FOXD1-ALDH1A3 имеет решающее значение для инициации опухоли в мезенхимальных GSC, поэтому обеспечивает возможные новые молекулярные мишени для лечения GBM и других злокачественных опухолей, активируемых ALDH1».Накано говорит, что его исследование роли GSC в ГБМ — лишь один из подходов к лечению опухолей глиомы. Другие лаборатории занимаются иммунотерапией, использованием ингибиторов контрольных точек, вакцинацией и усилиями по повышению чувствительности к лучевой терапии.

Накано говорит, что для лечения глиобластомы потребуется комбинированная терапия. «Мы не верим, что одна терапия будет эффективной».Накано планирует начать новое клиническое исследование глиобластомы в 2017 году совместно с Бертом Наборсом, доктором медицины, профессором неврологии UAB.

Накано говорит, что UAB будет единственным местом на Глубоком Юге для этого уникального испытания, нацеленного на молекулярную мишень в стволовых клетках глиомы, цель, которая отличается от тех, которые описаны в статье по исследованию рака. Контактным лицом для направления в службу Накано будет Лидия П. Харрелл.Лаборатория Накано также работает над метастазами в мозг, опухолями, которые распространяются в мозг из других частей тела. Подобно глиомам высокой степени злокачественности, которые возникают в головном мозге, эти метастатические опухоли головного мозга смертельны, и вариантов лечения очень мало.

Накано считает, что гены основных стволовых клеток и сигнальные пути являются общими для глиом и метастазов в головной мозг.«Если это так, — сказал он, — молекулярные мишени, идентифицированные для глиом, скорее всего, необходимы для метастазов в головной мозг.

Исследования продолжаются, и, подобно разработке терапии глиомы, я работаю над разработкой клинических испытаний метастазов в мозг вместе с онкологами-медиками. Мансур Салех, доктор медицины, Андрес Фореро, доктор медицины, и другие в UAB ".

Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *