Тройно-отрицательный рак называется так потому, что он не экспрессирует рецепторы гормонов эстрогена и прогестерона или HER2 (эпидермальный фактор роста человека 2), и, следовательно, пациенты с этими видами рака не являются кандидатами на лечение современными гормональными препаратами или высокоэффективными препаратами. HER2-таргетный препарат Герцептин (трастузумаб).«Я онколог молочной железы, и я видел, как слишком много пациентов умирают от тройной отрицательной болезни», — сказал старший автор Андрей Гога, доктор медицинских наук, профессор клеточной и тканевой биологии и медицины в UCSF и член комплексный онкологический центр семьи Хелен Диллер. «Единственное лечение, которое мы можем предложить этим пациентам, — это химиотерапия, и нам отчаянно нужны новые возможности».Новое исследование, опубликованное 24 октября 2016 года в журнале Nature Medicine, было посвящено тройному отрицательному раку груди, также характеризующемуся высоким уровнем вызывающего рак белка под названием MYC (произносится как «мик»).
Эта стратегия выросла из предыдущей работы в лаборатории Гоги, показавшей, что экспрессия MYC непропорционально выше в опухолях с тройным негативом, чем в опухолях, экспрессирующих рецепторы гормонов и / или HER2.Так же, как тройной отрицательный рак представляет собой терапевтическую проблему, экспрессия MYC в опухолях также является загадкой. Роль MYC в развитии рака была обнаружена более 30 лет назад в лаборатории лауреата Нобелевской премии UCSF и почетного канцлера Дж. Майкла Бишопа, доктора медицины, и с тех пор он стал причиной многих агрессивных видов рака.
Но из-за своих физических характеристик и его фундаментальной роли в нормальном функционировании клеток MYC долгое время считался «незаменимым» белком.Чтобы обойти эту проблему, исследовательская группа применила подход к необратимым белкам, известный как «синтетическая летальность», который включает в себя открытие других белков, от которых эти фармакологически трудноразрешимые белки в решающей степени зависят от роста рака.
Под руководством бывшего научного сотрудника UCSF Дая Хориучи, доктора философии, ныне доцент кафедры фармакологии Медицинской школы Фейнберга Северо-Западного университета, группа искала синтетических летальных партнеров MYC, используя умную экспериментальную систему, разработанную в сотрудничестве с Полом Ясвеном, доктором философии Лоуренса Беркли. Национальная лаборатория (лаборатория Беркли).В лаборатории Беркли Ясвен сконструировал нормальные клетки груди, пожертвованные пациентами, перенесшими операцию по уменьшению груди, чтобы нести молекулярную конструкцию, которая заставляла клетки экспрессировать MYC только при применении определенного химического соединения.
Для экспериментов, направленных на определение синтетических летальных партнеров MYC, такие клетки могут иметь преимущества перед «иммортализованными» клетками, обычно используемыми в исследованиях рака, которые содержат множество генетических изменений, которые затрудняют различение результатов, специфичных для MYC.Затем в лаборатории UCSF Goga тысячи коротких шпилечных РНК (shRNA), кусочки генетического материала, которые точно отключают активность определенных белков, были последовательно введены в сконструированные клетки — в данном случае shRNA, нацеленные на белки, называемые киназами, общей мишенью противораковых препаратов.Эксперименты показали, что MYC зависит от ряда киназ, управляющих ростом клеток, но особенно от одной, называемой PIM1. Когда shРНК, дезактивирующие PIM1, вводили в клетки, экспрессирующие MYC, эти клетки погибали, демонстрируя синтетическую летальную связь между MYC и PIM1.
Обнуление этой киназы было обнадеживающим, сказал Гога, потому что другие исследователи показали, что мыши с генетическим нокаутом, у которых отсутствует все семейство киназ PIM, немного меньше, чем нормальные мыши, но «в основном нормальные», что указывает на то, что лекарство, нацеленное только на PIM1, может имеют контролируемые уровни токсичности для пациентов с раком груди.Чтобы дополнительно оценить, играет ли экспрессия PIM1 значимую роль у этих пациентов, Хориучи и Гога сотрудничали с биостатистом UCSF Кристиной Яу, доктором философии, доцентом медицины, и ученым-врачом UCSF Хоуп С. Руго, доктором медицины, профессором медицины, чтобы определить был ли PIM1 высоко экспрессирован в образцах тканей MYC-положительных и тройно-отрицательных пациентов с раком молочной железы.
«Мы обнаружили, что PIM1 действительно сильно активируется при этих более агрессивных формах рака груди, которые имеют высокую экспрессию MYC, — сказал Гога, — и что пациенты с высоким PIM1, как правило, чувствуют себя хуже».Затем группа проверила два доклинических препарата ингибитора PIM1 против MYC-положительного рака. В экспериментах с линиями раковых клеток ингибиторы PIM1 убивали клетки MYC-зависимым образом и в двух разных моделях мышей: в одной мыши были имплантированы опухоли пациента, а в другой — генетическое изменение MYC предрасполагает мышей к развитие опухоли — введение ингибиторов PIM1 привело к значительной регрессии опухоли.
В дополнение к этим результатам, дополнительная статья в том же выпуске журнала Nature Medicine, опубликованная исследователями из Института исследований рака (ICR) в Лондоне под руководством профессора Эндрю Тутта, также указала на PIM1 как на мишень при тройном отрицательном раке молочной железы, и Команда ICR пришла к такому выводу, используя совершенно другие методы, чем те, которые использовали Гога и его коллеги.«Следующий шаг — выяснить, как применить это открытие в клинических испытаниях на ранней стадии с пациентами, и мы сотрудничаем с фармацевтическими компаниями, чтобы изучить это», — сказал Гога. «Поскольку блокирование PIM1 делает раковые клетки, управляемые MYC, более уязвимыми, мы также изучаем возможность сочетания ингибиторов PIM1 при тройном отрицательном раке с химиотерапией, другими таргетными лекарствами или даже с иммунотерапией», — сказал он.«Невероятно обнадеживает возможность найти возможные новые варианты лечения пациентов с агрессивным раком, таким как рак груди с тройным отрицательным диагнозом, и то, что исследования, проведенные отдельными группами в ведущих учреждениях, согласны с выводами», — сказал Алан Эшворт, доктор философии, FRS, президент Семейный комплексный онкологический центр UCSF Хелен Диллер и бывший генеральный директор ICR. «С командой UCSF, благодаря финансированию государственных и частных организаций, мы можем использовать научную модель команды для такого сотрудничества, которое дает результаты, которые могут изменить ситуацию для пациентов, у которых было очень мало вариантов для этого. длинный."