«Основная задача современной биологии состоит в том, чтобы понять, как определенные сочетания генов включаются в разных клетках, чтобы дать начало различным тканям», — говорит ведущий автор доктор Анна Ди Грегорио, доцент кафедры фундаментальных наук и черепно-лицевой биологии. NYUCD.В исследовании «Brachyury, Foxa2 и цис-регуляторное происхождение хорды», опубликованном 18 декабря 2015 года в журнале PLOS Genetics, анализируются области ДНК, которые включают экспрессию генов в хорде, называемые цис-регуляторными модулями хорды (CRM). , также известные как энхансеры).
В статье представлен систематический анализ CRM, которые разделяют отличительное свойство включения экспрессии генов в хорде.Доктор Ди Грегорио и ее команда использовали в качестве модельной системы морской организм под названием Ciona (широко известный как «морской брызг»), потому что он обладает податливой хордой и упрощенным геномом, где CRM можно найти быстрее и проще. Доктор Ди Грегорио отмечает, что систематические исследования CRM сложны и требуют много времени на людях (и большинстве других хордовых), а хордовые CRM еще не охарактеризованы на людях.
За последнее десятилетие, используя Ciona, лаборатория собрала коллекцию из 34 полностью охарактеризованных CRM хордовых хордов, которые являются крупнейшими среди всех хордовых животных.В этом последнем исследовании команда охарактеризовала 14 CRM хорды Ciona notochord (рис. 1), выделила минимальные последовательности, необходимые для их функции, а затем проверила, можно ли использовать эти минимальные последовательности для прогнозирования связанных CRM хорды во всем геноме Ciona. Кроме того, они оценили эволюционную сохранность последовательностей CRM между двумя видами Ciona и сравнили структуру CRM хорды Ciona с несколькими полностью охарактеризованными CRM хорды, идентифицированными у других хордовых, таких как мыши и рыбки данио.
«Когда мы анализировали CRM Ciona, мы обнаружили, что они похожи на CRM хорды, которые ранее были идентифицированы у позвоночных», — сказал д-р Ди Грегорио. «Это открытие важно, потому что оно указывает на то, что это исследование не ограничивается Ciona, но распространяется на других хордовых, и, скорее всего, на людей».В процессе развития человека хорда в первую очередь необходима для формирования нервной системы и различных структур.
Позже в процессе развития хорда становится частью позвоночника, где образует необходимую подушку между позвонками. Мягкие остатки хорды и поддерживающие их кольца — это структуры, которые могут соскользнуть (образовать грыжу) и вызвать боль в спине.
Хотя известно, что в хорде экспрессируются многочисленные гены, до сих пор неясно, что и как включает экспрессию генов в этой конкретной структуре.
Исследование выяснило, что CRM хорды содержат различные последовательности ДНК, которые связаны с определенным классом регуляторных белков, называемых факторами транскрипции. Специфические факторы транскрипции связывают CRM и включают экспрессию генов в хорде.«Несмотря на различия в составе CRM хорды, наблюдаемые между видами — и внутри одного и того же вида — сайты связывания для двух факторов транскрипции, Brachyury и Foxa2, стали повторяющимися отличительными признаками CRM хорды от морских брызг до мышей, — отмечает д-р Ди.
Грегорио. "Настоящее исследование сообщает, что эти факторы транскрипции могут работать синергетически друг с другом, но также могут зажигать экспрессию гена хорды, работая по отдельности или в комбинации с дополнительными факторами транскрипции различных других семейств, такими как AP1, Sp1 / Klf, bHLH. , и другие."Исследователи отмечают, что то немногое, что в настоящее время известно о переключателях хорды человека, связано с косвенными доказательствами, такими как расчетные или биохимические прогнозы.«Идентификация эволюционно консервативных структурных компонентов этих переключателей для экспрессии гена хорды, таких как сайты связывания регуляторных белков Brachyury и Foxa2, — отмечает д-р Ди Грегорио, — открывает путь для идентификации регуляторных мутаций у других животных с хорда, включая человека. Эти мутации влияют на развитие хорды и, следовательно, на правильное формирование позвоночника ".
В дальнейших исследованиях д-р Ди Грегорио и ее команда планируют перенести эти результаты на человеческий геном, где исследования мутаций в CRM, и особенно в CRM хорды, все еще только начинаются.«Способность идентифицировать мутации в хордовых CRM может позволить нам предсказать возникновение врожденных дефектов, и в конечном итоге CRM могут быть использованы в качестве терапевтических мишеней для их исправления», — сказала она.
«Растет число человеческих патологий, которые связаны не с дефектами генов, а с дефектами в молекулярных переключателях, которые контролируют экспрессию генов. Такие дефекты называются« энхансеропатиями », и наши исследования вносят вклад в новую область биомедицинской медицины. исследование, которое их исследует », — заключает д-р Ди Грегорио.