Прецизионная медицина в онкологии основана на выявлении мутаций, которые превратили нормальные здоровые клетки в опухолевые клетки, и, где это возможно, сопоставлении их с таргетными методами лечения. Есть два основных подхода к выявлению этих изменений.

В идеале опухоль пациента, а также нормальная ткань — обычно из образца крови — секвенируются для выявления мутаций, специфичных для опухоли.Однако сбор нормальной ткани не всегда возможен или осуществим, поэтому альтернативой является секвенирование только опухоли. Затем остается попытаться отличить нормальные генетические вариации от настоящих опухолевых мутаций.

Как правило, базы данных населения используются для фильтрации генетических изменений, которые наследуются, а не специфичны для опухоли.Согласно исследованию, опубликованному в Интернете, прецизионная медицина, использующая этот тип подхода, основанного только на опухолях, в качестве средства терапевтического вмешательства, более точна для тех, кто имеет европейское происхождение, и менее точна для тех, чья родословная происходит из Латинской Америки, Африки и Азии. 19 октября в научном журнале BMC Medical Genomics.

Стремясь помочь идентифицировать те генетические варианты, которые могут вызвать рак, когда нормальная ткань недоступна, команда TGen-USC разработала геномный инструмент с названием LumosVar в стиле Гарри Поттера. Хотя этот инструмент представляет собой значительное улучшение для исследовательских целей, даже этот технологический прогресс не обеспечивает достаточной точности, чтобы определить, какие противораковые препараты давать отдельным пациентам.«В области точной медицины не принимаются во внимание различия между популяциями.

Используемые подходы неточны, если смотреть на очень конкретные группы населения», — сказал доктор Джон Карптен, директор Института трансляционной геномики Медицинской школы Кека. USC и один из ведущих авторов исследования.

Проблема многогранна:Большинство из десятков тысяч людей во всем мире, прошедших полногеномное секвенирование — определение почти 3 миллиардов химических оснований в их ДНК — принадлежат к европейским нормам, что искажает существующие базы данных, используемые для исключения ложноположительных вариантов.

Необходимо выбрать больше людей из более разных частей мира.Европейское происхождение оказалось одним из наименее разнообразных генетически, с наименьшим количеством генетических вариантов, особенно у людей со скандинавскими корнями. Те, чья родословная прослеживается из менее развитых частей мира — районов, в которых наблюдается самый быстрый рост населения за последние тысячелетия, — имеют наибольшее количество генетических вариантов, причем люди, происходящие из Бангладеш, обладают одними из самых разнообразных геномов в мире.

Многие больницы собирают опухолевую ткань для исследовательских целей, не собирая нормальную ткань для сравнения. Это особенно актуально для слаборазвитых стран.

Без этих образцов нормальных клеток трудно определить, какие мутации потенциально вызывают рак, а какие являются просто доброкачественными вариантами в геноме человека.«Очень сложно идентифицировать соматический или потенциально вызывающий рак вариант, когда у вас нет зародышевой линии или нормального образца», — сказала доктор Ребекка Гальперин, доцент-исследователь TGen и другой ведущий автор исследования. «Это еще хуже, в зависимости от вашей родословной.

Вы получаете больше ложных срабатываний — тех генетических вариантов, которые не вызывают рак — от популяций неевропейского происхождения».Чтобы помочь исследователям отсортировать ложные срабатывания, исследователи TGen и USC разработали вычислительный инструмент под названием LumosVar, отсылку Гарри Поттера к Lumos (свету) в волшебных заклинаниях истории и Var для генетической изменчивости. LumosVar — это, по сути, инструмент для выявления потенциально вызывающих рак генетических мутаций генома.«Простого секвенирования большего количества особей из разных популяций недостаточно.

Нам действительно нужен доступ к зародышевым линиям. Но когда они недоступны, нам нужны более совершенные инструменты, и именно на этом мы сосредоточили свое внимание», — сказал д-р Дэвид В. Крейг. , Заместитель председателя Медицинской школы Кека Департамента трансляционной геномики USC и старший автор исследования.Доктора Крейг и Гальперин являются соавторами LumosVar.

Один удивительный результат исследования связан с теорией эволюции «из Африки»; тот факт, что всех современных людей на земном шаре можно генетически проследить до предков из Африки. Исследователи предположили, что, поскольку Африка была отправной точкой, люди с африканским происхождением будут более генетически разнообразными, а те популяции, которые распространились по всему земному шару, как потомки более недавних общих предков, станут менее генетически разнообразными.

Напротив, быстрое увеличение населения в Африке, а также в Южной Америке и Азии на протяжении тысячелетий было движущей силой, приводящей к появлению более генетически разнообразных людей.«Дополнительная сложность идентификации унаследованных генетических изменений удивила меня и многих других, с которыми мы поделились этими результатами», — сказал д-р Крейг, который также является профессором и содиректором Института трансляционной геномики Медицинской школы им.

Кека при Университете Южной Калифорнии. .«Объем знаний о недостатках точной медицины растет, — сказал д-р Рик Киттлс, профессор и директор-основатель отдела справедливости в области здравоохранения Департамента народонаселения City of Hope и один из ведущих мировых ученых в области медицины. область популяционной генетики и рака."Это исследование выходит за рамки барьеров для участия и дает представление об отсутствии генетических данных о различных группах населения и его влиянии на ценность и полезность прецизионной медицины. Еще предстоит проделать большую работу, чтобы все сообщества могли извлечь выгоду из прецизионной медицины. Медицина ", — сказал доктор Киттлс, который не участвовал в исследовании, но авторы попросили его представить точку зрения на результаты исследования.

Проблема нетривиальная или академическая. По словам исследователей, пациенты, у которых секвенирование опухолевых клеток не может быть сопоставлено с их секвенированием нормальных клеток, рискуют получить неправильный диагноз.«Это означает, что вы можете получить неправильную терапию просто из-за нашего непонимания генетической архитектуры, основанной на своем происхождении», — сказал доктор Крейг. «Эти данные свидетельствуют о том, что мы действительно не очень хорошо выполняем прецизионную медицину для многих групп населения».Доктор Карптен добавил: «Секвенирование только опухолей у пациентов из популяций, которые подверглись быстрому распространению, значительно снижает точность прецизионной медицины.

Важно отметить, что большее влияние будет на людей из недостаточно представленных сообществ».В исследовании говорится, что даже для людей европейского происхождения отсутствие секвенирования нормальных клеток по сравнению с секвенированием опухолевых клеток по-прежнему представляет значительный риск: «Даже в когорте европейского происхождения есть много людей, у которых все еще будет большое количество частные варианты, которые могут привести к большему количеству ложных срабатываний ".

Тем не менее, исследование указывает на LumosVar, который команда TGen-USC предложила в качестве инструмента с открытым исходным кодом для использования любым исследователем, как существенное улучшение в поиске потенциально вызывающих рак мутаций.«Хотя целью настоящего исследования было оценить преимущества и ограничения использования частот аллелей для различения соматических вариантов и вариантов зародышевой линии в несопоставленных образцах опухолей, в процессе мы разработали инструмент, который мы сделали доступным для исследовательского сообщества», исследование говорит.«Мы ясно продемонстрировали, что LumosVar имеет улучшенную прогностическую ценность положительного результата при вызове соматических вариантов по сравнению с фильтрацией базы данных, которая является наиболее часто используемым подходом с несопоставленными образцами опухолей», — говорится в исследовании. «При анализе архивных образцов в исследовательских целях мы считаем, что LumosVar будет очень полезен».Исследование под названием: Метод уменьшения количества ложноположительных результатов, связанных с родословной зародышевой линии, при вызове только соматического варианта опухоли, предсказывает, что, поскольку стоимость высокоуровневого секвенирования продолжает снижаться, чувствительность таких инструментов, как LumosVar, будет продолжать улучшаться.

Это исследование финансировалось The Ben Фонд Кэтрин Айви и Фонд исследования множественной миеломы.LumosVar доступен для загрузки по адресу: https://github.com/tgen/LumosVar