В исследовании, опубликованном в журнале Nature Neuroscience, ученые сообщают, что появление специфических клеток головного мозга во время прогрессирования опухоли головного мозга на мышиной модели ознаменовало начало припадков и инвазии опухоли головного мозга. Лучшее понимание того, как опухоли головного мозга вызывают судороги, потенциально может привести к стратегиям их предотвращения или лечения.«Мы начали этот проект с изучения нормальных клеток мозга», — сказал соавтор доктор Бенджамин Денин, доцент Центра стволовых клеток и регенеративной медицины в Бейлоре и Института неврологических исследований Детской больницы Техаса. «В мозге миллиарды клеток, из которых только 30 процентов являются нейронами.
Астроциты являются преобладающим типом клеток из оставшихся 70 процентов. Удивительно, но астроциты не были изучены так подробно, как нейроны».«Хотя астроциты часто в широком смысле классифицируются как один тип клеток, существует большое разнообразие функций, выполняемых этими клетками», — сказал соавтор исследования доктор Чад Крейтон, доцент медицины и член Всестороннего исследования рака Дэна Л. Дункана. Отделение центра биостатистики в Бейлоре.
Астроциты играют в головном мозге разнообразные роли: от поддержки функций нейронов, участия в формировании и функционировании синапсов и в высвобождении нейротрансмиттеров до создания гематоэнцефалического барьера и других функций. Что неизвестно, так это то, все ли эти функции выполняются разными субпопуляциями астроцитов. Это исследование исследует клеточное и функциональное разнообразие самого загадочного, но самого распространенного типа клеток в головном мозге.
Ответ на этот фундаментальный вопрос послужил отправной точкой для настоящего исследования.Лучшее понимание недооцененного астроцитаИсследователи взяли популяции астроцитов мышей, которые до сих пор считались типом клеток с небольшим разнообразием, и использовали молекулярные маркеры, экспрессируемые на поверхности клеток, чтобы разделить клетки на субпопуляции в соответствии с экспрессируемыми маркерами клеточной поверхности. Они выделили пять субпопуляций — ученые назвали их субпопуляциями A, B, C, D и E — каждая из которых содержит уникальную комбинацию маркеров клеточной поверхности.
Эти субпопуляции постоянно присутствовали в нескольких различных областях мозга.Дальнейшие исследования показали, что каждая субпопуляция астроцитов экспрессирует разные наборы генов.
Эти молекулярные сигнатуры предполагают, что каждая субпопуляция может играть разные роли в мозге. В частности, ученых интересовала субпопуляция C, в которой экспрессировалось значительное количество генов, связанных с синапсами, соединениями, передающими нервные импульсы, которые соединяют сети нейронов в головном мозге.Исследователи сравнили способность различных субпопуляций астроцитов поддерживать образование и функцию синапсов между нейронами.«В лаборатории мы объединили отдельные субпопуляции астроцитов с нейронами и измерили формирование и функцию синапсов», — сказал Денин. «Мы обнаружили, что нейроны, инкубированные с субпопуляцией C, образовывали больше синапсов, чем нейроны, инкубированные с другими субпопуляциями».
Взятые вместе, эти результаты показали, что астроциты в нормальном мозге мыши включают по крайней мере пять различных субпопуляций, которые по-разному поддерживают формирование и функцию синапсов.Связывание астроцитов с глиомой человека«Астроциты связаны с многочисленными неврологическими состояниями, включая травмы, рассеянный склероз, аутизм, шизофрению, болезнь Альцгеймера и Паркинсона, а также опухоли головного мозга.
Учитывая, что мы обнаружили различные субпопуляции астроцитов, мы задались вопросом, могут ли эти субпопуляции также объяснить вклад астроцитов во множество различных неврологические заболевания ", — сказал Денин.Одним из интересов лаборатории Денин является определение механизмов, которые регулируют развитие астроцитов, и то, как эти клетки способствуют неврологическим заболеваниям, в частности, мультиформной глиобластоме человека, наиболее агрессивному и смертельному типу опухоли головного мозга.
При этом типе рака около 80 процентов опухоли составляют трансформированные астроцитоподобные клетки, и, как и в случае нормальной ткани мозга, разнообразие этих субпопуляций и функций опухолевых клеток в опухолях головного мозга подробно не изучалось.В этом случае ученые использовали другой подход, чтобы определить, включают ли астроцитоподобные клетки в глиобластоме человека разные субпопуляции астроцитов.«Мы использовали общедоступные наборы геномных данных, чтобы помочь нам понять, что отличает разные типы астроцитов друг от друга», — сказал Крейтон. «Наборы геномных данных объединяют полные геномы — все гены — различных типов клеток. Используя этот ресурс, мы обнаружили, что каждый тип человеческих астроцитов демонстрирует очень отличительные паттерны активации генов.
Это было путем сравнения этих паттернов с паттернами, связанными с рак мозга или эпилепсия, используя общедоступные данные, мы обнаружили, как определенные типы астроцитов, по-видимому, играют роль в этих заболеваниях ».Чтобы подтвердить, что астроциты, по-видимому, играют роль в глиобластоме человека, исследователи с помощью генной инженерии создали две модели заболевания на мышах и обнаружили, что субпопуляции астроцитов также присутствуют в опухолях мышей. Субпопуляции также присутствуют в первичных образцах мультиформной глиобластомы человека.
Астроциты и судорогиОдной из ярких характеристик глиобластомы, которая обычно приводит к обнаружению опухоли, являются эпилептические припадки.
Однажды Денин разговаривала с доктором Джеффри Л. Ноэбелсом об этом исследовании. Ноебельс, профессор неврологии, нейробиологии, молекулярной генетики и генетики человека, директор Лаборатории нейрогенетики развития Blue Bird Circle в Бейлоре и лидер в области эпилепсии, спросил Денин: «Бывают ли у ваших мышей с опухолями мозга судороги? " «Да, — сказала Денин.Этот разговор привел к планированию серии экспериментов на мышиных моделях глиомы для определения временного масштаба приступов и того, были ли разные субпопуляции астроцитоподобных клеток в опухоли связаны с приступами.Результаты этих экспериментов показали, что по мере роста опухоли возбудимость соседних нейронов прогрессивно увеличивается.
Через семьдесят дней после рождения у мышей наблюдались видимые приступы, которые коррелировали с появлением субпопуляции астроцитов C. Дальнейшая связь этих астроцитоподобных субпопуляций с припадками, ученые показали, что субпопуляция C экспрессирует значительное количество генов, связанных с эпилепсией.В то время как субпопуляция C, по-видимому, связана с приступами на мышиной модели глиобластомы, субпопуляции B и D показали, что они были способны мигрировать больше в лабораторных исследованиях, чем популяция C.«Взятые вместе, данные, полученные на мышиной модели глиобластомы, указывают на то, что по мере развития опухоли внутри опухоли развиваются различные субпопуляции астроцитоподобных клеток и выполняются различные функции, связанные с двумя важными характеристиками опухоли, синаптическим дисбалансом, который может привести к судороги и миграция опухоли, которые могут привести к инвазии опухолью в другие ткани », — сказал Денин.«Менее чем половине пациентов с эпилепсией, вызванной опухолью головного мозга, можно помочь с помощью существующих противоэпилептических препаратов», — сказал Ноебельс, соавтор работы. «Мы не понимаем, как именно злокачественные клетки вызывают судороги или почему судороги сохраняются после операции на опухоли. До сих пор мы могли изучать эту ткань мозга только на более поздних вводящих в заблуждение стадиях.
Я рад, что эта экспериментальная модель следующего поколения на мышах позволит нам впервые изучить самые ранние эффекты человеческих опухолей на мозговые цепи до того, как приступы действительно начнутся, и понять механизмы. Эти исследования станут большим шагом вперед в уходе за пациентами, позволяя клиницистам избежать драгоценных месяцев, потраченных на поиски эффективной терапии, чтобы остановить судороги. Поскольку судороги сами по себе повреждают ткани мозга, своевременная эффективная терапия имеет решающее значение ".