Международная группа во главе с Беатрис Хан, доктором медицины, профессором медицины и микробиологии из Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании, и доктором медицины / докторантом Сешем Сундарараманом, использовала метод селективной амплификации для секвенирования геномов двух расходящихся видов плазмодиев. , Plasmodium reichenowi и Plasmodium gaboni, из крошечных объемов крови шимпанзе, чтобы найти ключи к разгадке эволюции и патогенности Plasmodium falciparum, самого смертоносного малярийного паразита, поражающего людей. Их результаты опубликованы на этой неделе в Nature Communications.
Африканские обезьяны имеют по крайней мере шесть видов Plasmodium, которые были классифицированы в отдельный подрод, названный Laverania. Три из этих видов Laverania, включая Plasmodium reichenowi и Plasmodium gaboni, обитают у шимпанзе, а три других, включая Plasmodium praefalciparum, от которого произошел Plasmodium falciparum, обитают в горилл. Происхождение Plasmodium falciparum от горилл было обнаружено несколько лет назад той же международной группой исследователей.
«Мы хотим знать, почему Plasmodium falciparum так смертельно опасен», — сказал Хан. «Ответ должен лежать в планах — геноме — его кузенов шимпанзе и горилл. Мы также хотим знать, как и когда горилла-предшественник Plasmodium falciparum прыгнула в людей и почему это произошло только один раз».
Паразиты, заражающие людей и человекообразных обезьян, имеют общие гены, которые позволяют им прятаться от иммунной системы хозяина, прикрепляться к тканям и вызывать болезни. Лучшее понимание эволюции вирулентности малярии у человека дает новые потенциальные мишени для лекарств и вакцин.
Соавтор Дастин Бриссон, доктор философии, профессор биологии в Пенсильвании, первоначально разработал метод селективной амплификации для секвенирования бактериальных геномов. Сундарараман называет применение этого нового подхода к исследованиям малярии «одним из самых важных вкладов статьи». Используя этот метод, команда смогла сгенерировать высококачественные последовательности генома Laverania, используя небольшие количества необработанной крови, собранной у шимпанзе, живущих в заповедниках, во время обычных проверок состояния здоровья.
Геномы паразитов шимпанзе содержат кладезь информации об эволюционном происхождении паразитов малярии, заражающих людей.
Одним из первых выводов, которое выяснилось в результате полногеномного анализа, было то, что паразиты действительно представляют собой отдельные виды, не скрещивающиеся между собой.Кроме того, представители каждого вида паразитов шимпанзе демонстрируют примерно в 10 раз больше генетического разнообразия, чем паразиты человека. «Паразиты шимпанзе действительно подчеркивают отсутствие разнообразия у Plasmodium falciparum», — сказал соавтор Пол Шарп, доктор философии, эволюционный биолог из Эдинбургского университета и многолетний сотрудник команды Хана. «Скорее всего, это связано с тем, что эти паразиты прошли через серьезное препятствие, когда впервые передались человеку, возможно, в течение последних 10 000 лет».
Сравнивая разные геномы паразитов, команда также обнаружила расширение мультигенного семейства, которое управляет ремоделированием эритроцитов и, следовательно, помогает паразиту уклоняться от иммунных клеток хозяина, а также от очищения селезенкой. «Процесс ремоделирования — ключевая часть тяжелой патологии малярии при инфекциях Plasmodium falciparum человека», — пояснил соавтор Джулиан Рейнер, доктор философии, исследователь малярии в Институте Сэнгера Wellcome Trust и многолетний член исследовательской группы. "Расширение этого семейства генов от одного гена у всех других паразитов Plasmodium до 21 гена у Laverania предполагает, что ремоделирование произошло на ранней стадии облучения этой группы паразитов приматов и внесло свой вклад не только в их уникальную биологию, но, возможно, и в их успешное расширение ".«Мы также обнаружили короткую область генома, включающую два важных гена инвазии, где Plasmodium falciparum намного больше отличался от своих ближайших родственников, чем мы ожидали», — сказала Линдси Плендерлейт, доктор философии, научный сотрудник Эдинбургского университета. вместе с Сундарараманом сравнивали и комментировали геномы различных паразитов. Дальнейший анализ привел к удивительному открытию, что этот фрагмент ДНК горизонтально переносился — от одного вида к другому — горилле-предку Plasmodium falciparum.
«Заманчиво предположить, что это необычное событие каким-то образом предрасположило предшественника Plasmodium falciparum к колонизации людей», — добавил Хан. «Однако этот перенос гена — это еще не все».Хотя происхождение Plasmodium falciparum теперь хорошо установлено на основе прошлых исследований этой группы, ничего не известно об обстоятельствах, которые привели к его появлению. «Выделение полных последовательностей генома паразита из небольшого количества необработанной крови обезьян поможет нам лучше понять, что произошло и может ли это повториться», — сказал Сундарараман.
«Это захватывающее время для изучения видов Plasmodium, которые нельзя культивировать и которыми пренебрегли из-за сложности получения достаточного количества ДНК для секвенирования всего генома», — сказал Хан. В качестве следующего шага команда планирует использовать проверенную сейчас методику амплификации избранного генома для секвенирования дополнительных геномов паразитов обезьян для выявления специфичных для хозяина взаимодействий и требований к передаче, тем самым раскрывая уязвимости, которые можно использовать для борьбы с малярией человека.