«Реальность такова, что паразиты устойчивы ко всем известным противомалярийным препаратам», — сказал Мануэль Ллинас, профессор биохимии и молекулярной биологии Университета Пенсильвании и ведущий автор статьи. «Нам нужны новые лекарства, нацеленные на различные аспекты биологии паразитов».Почти половина населения мира проживает в районах, подверженных риску передачи малярии, серьезного и иногда смертельного заболевания, которое вызывает такие симптомы, как лихорадка, озноб и гриппоподобное заболевание. По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2015 году было зарегистрировано более 212 миллионов случаев малярии, из которых, по оценкам, погибло 429 000 человек, большинство из которых приходится на детей младшего возраста в странах Африки к югу от Сахары.
Малярия вызывается паразитами Plasmodium, которые имеют сложный трехэтапный жизненный цикл. После укуса человека комаром-паразитом паразит поражает клетки печени, где он растет и размножается. Затем паразиты вторгаются в эритроциты, где они размножаются дальше, высвобождая дочерних паразитов или мерозоитов, которые, в свою очередь, должны вторгаться в новые эритроциты.
Симптомы малярии проявляются во время этой циклической 48-часовой стадии жизни красных кровяных телец.«Проще говоря, если вы предотвратите вторжение паразита в эритроциты, вы предотвратите любую болезнь», — говорит Ллинас. «Мы хотим понять, как этот процесс инвазии регулируется на генетическом уровне.
Одна из уникальных особенностей Plasmodium заключается в том, что у него очень мало факторов транскрипции — белков, которые связываются с конкретными последовательностями ДНК, чтобы определять, какие гены должны быть включены и когда Большинство многоклеточных организмов имеют сотни этих регуляторов, но оказывается, насколько мы можем распознать, у паразита есть одно семейство факторов транскрипции, называемых белками Apicomplexan AP2. Одним из этих факторов транскрипции является PfAP2-I ».PfAP2-I — первый известный регулятор генов инвазии у Plasmodium falciparum — вида, вызывающего самую смертоносную форму малярии. В общей сложности PfAP2-I специфически регулирует более 150 генов, восемнадцать процентов из которых, как известно, участвуют в процессе инвазии эритроцитов.
Новое исследование также показывает, что PfAP2-I, вероятно, рекрутирует другой белок, бромодоменовый белок 1 (PfBDP1), который, как ранее было показано, участвует во вторжении красных кровяных телец. Эти два белка могут работать вместе, чтобы регулировать транскрипцию генов на этой критической стадии инфекции.«Инвазия эритроцитов долгое время серьезно рассматривалась как кандидат на применение противомалярийных вакцин», — говорит Ллинас. «Многие белки, обнаруженные на поверхности мерозоитов — белки, которые помогают паразиту связываться с новым эритроцитом и втягиваться в него, — были нацелены на вакцины, но все они потерпели неудачу.
Почему? Поверхность белки очень избыточны, поэтому, если вы не вмешаетесь во все из них, вы не сможете заблокировать вторжение. Но нарушение PfAP2-I в первую очередь предотвратит запуск программы вторжения ».Вместо нацеливания вакцины на поверхностные белки мерозоитов новый препарат может быть направлен исключительно на ингибирование PfAP2-I.
Предотвращение связывания PfAP2-I с ДНК и инициации экспрессии генов инвазии или предотвращение рекрутирования PfAP2-I других важных белков, таких как PfBDP1, остановит инфекцию еще до того, как она достигнет стадии эритроцитов. Поскольку PfAP2-I не имеет аналогов у людей, лекарство, нацеленное на этот фактор транскрипции, может иметь дополнительное преимущество в виде специфичности, что делает его более безопасным с меньшим количеством потенциальных побочных эффектов у людей.
«Теперь, когда мы знаем, как регулируется процесс инвазии, — говорит Ллинас, — у нас есть совершенно новый подход к нацеливанию на паразита с помощью фармакологического вмешательства».