Результаты, опубликованные 3 августа в журнале Nature Neuroscience, выходят за рамки генетики и помогают объяснить, почему одни люди могут быть более уязвимы, чем другие, к стрессу и психическим расстройствам, связанным со стрессом.Исследование было сосредоточено на переносчике серотонина, молекуле, которая регулирует количество серотониновых сигналов между клетками мозга и является основной мишенью для лечения депрессии и расстройств настроения.
В 1990-х годах ученые обнаружили, что различия в последовательности ДНК гена-переносчика серотонина, по-видимому, вызывают у некоторых людей преувеличенную реакцию на стресс, включая развитие депрессии.На вершине ДНК переносчика серотонина (и исследуя весь геном) находятся химические метки, называемые метильными группами, которые помогают регулировать, где и когда ген активен или экспрессируется. Метилирование ДНК — это одна из форм эпигенетической модификации, изучаемая учеными, пытающимися понять, как один и тот же генетический код может производить столько разных клеток и тканей, а также различия между людьми, столь же близкими, как близнецы.В поисках различий в метилировании «мы решили начать с переносчика серотонина, потому что мы много знаем о нем биологически, фармакологически, поведенчески, и это один из наиболее охарактеризованных генов в нейробиологии», — сказал старший автор Ахмад Харири, профессор психологии. и нейробиологии, а также член Института наук о мозге Дьюка.
«Если мы собираемся заявить о важности эпигенетики в человеческом мозге, мы хотели начать с гена, о котором мы достаточно хорошо разбираемся», — сказал Харири.Эта работа является частью продолжающегося исследования Duke Neurogenetics Study (DNS), всеобъемлющего исследования, связывающего гены, активность мозга и другие биологические маркеры с риском психических заболеваний у молодых людей.Группа выполнила неинвазивную визуализацию мозга первым 80 участникам DNS студенческого возраста, показав им изображения сердитых или испуганных лиц и наблюдая за реакциями глубокого участка мозга, называемого миндалевидным телом, который помогает формировать наши поведенческие и биологические реакции на угроза и стресс.
Команда также измерила количество метилирования в ДНК транспортера серотонина, выделенной из слюны участников, в сотрудничестве с Карестаном Коененом из Школы общественного здравоохранения им. Мэйлмана Колумбийского университета в Нью-Йорке.
Исследование показало, что чем сильнее метилирование гена переносчика серотонина индивидуума, тем выше реактивность миндалины. Повышенная реактивность миндалины, в свою очередь, может способствовать усилению стрессовой реакции и уязвимости к расстройствам, связанным со стрессом.К удивлению группы, даже небольшие различия в метилировании между людьми были достаточными, чтобы создать различия в реактивности миндалины, сказала ведущий автор Юлия Николова, аспирантка в группе Харири.
Степень метилирования была лучшим показателем активности миндалины, чем вариация последовательности ДНК, которая ранее была связана с риском депрессии и тревоги.По словам Харири, команда была взволнована открытием, но также проявляла осторожность, потому что в области генетики было много открытий, которые никогда не были воспроизведены.
Вот почему они ухватились за возможность найти ту же закономерность у другой группы участников, на этот раз в исследовании последствий употребления алкоголя среди подростков (TAOS) в Научном центре здравоохранения Техасского университета в Сан-Антонио.Работая с директором TAOS Дугласом Уильямсоном, группа снова измерила реактивность миндалины на сердитые и испуганные лица, а также метилирование гена переносчика серотонина, выделенного из крови, у 96 подростков в возрасте от 11 до 15 лет.
Анализ выявил еще более сильную связь между метилированием и реактивностью миндалины.«Теперь более 10 процентов различий в функции миндалины связаны с этими небольшими различиями в метилировании», — сказал Харири. Исследование DNS обнаружило чуть менее 7 процентов.
Сделав еще один шаг вперед в исследовании, группа также проанализировала паттерны метилирования в мозге умерших людей в сотрудничестве с Этьеном Сибилле из Университета Питтсбурга, который сейчас работает в Центре наркологии и психического здоровья в Торонто.Еще раз они увидели, что метилирование одного пятна в гене переносчика серотонина было связано с более низкими уровнями экспрессии переносчика серотонина в миндалевидном теле.
«Тогда мы подумали:« Хорошо, это довольно круто », — сказал Харири.Харири сказал, что работа выявляет убедительную механистическую связь: более высокое метилирование обычно связано с меньшим считыванием гена, и это то, что они увидели.
Он сказал, что метилирование подавляет экспрессию гена, который затем влияет на реактивность миндалины, предположительно, изменяя передачу сигналов серотонина.Теперь исследователи хотели бы увидеть, как метилирование этого конкретного фрагмента ДНК влияет на мозг. В частности, эта область гена может служить местом посадки для клеточного механизма, который связывается с ДНК и считывает ее, сказала Николова.
Группа также планирует изучить паттерны метилирования других генов в серотониновой системе, которые могут способствовать реакции мозга на угрожающие стимулы.Тот факт, что паттерны метилирования переносчика серотонина были подобны в слюне, крови и мозге, также предполагает, что эти паттерны могут передаваться из поколения в поколение, а не приобретаться людьми на основе их собственного опыта.
Харири выразил надежду, что другие исследователи, ищущие биомаркеры психических заболеваний, начнут рассматривать метилирование, выходящее за рамки вариаций на основе последовательностей ДНК и в разных тканях.