Подавление этого белка, называемого Ran-GTP, также вызывает повторную сенсибилизацию к препарату раковых клеток, уже устойчивых к химиотерапевтическому препарату первой линии, гефитинибу.Исследование, проведенное профессором Мохамедом Эль-Танани из Института терапии рака Брэдфорда в сотрудничестве с Королевским университетом Белфаста, также показало, что Ran-GTP можно использовать для прогнозирования прогноза у пациентов с раком груди.Ключом к результатам, опубликованным в Oncotarget, является связь между Ran-GTP и другим белком, называемым c-Met, который ранее был связан с несколькими видами рака.
Известно, что сверхэкспрессия c-Met вызывает резистентность к химиотерапии при раке груди и легких, и препараты, ингибирующие его активность, в настоящее время проходят клинические испытания для лечения рака легких. Профессор Эль-Танани считает, что новое исследование показывает, что нацеливание на Ran-GTP может быть более эффективным подходом.
«Многое известно об активности c-Met и его влиянии на рак, но наше исследование рассматривает вещи на шаг раньше, сосредоточив внимание на белке, который регулирует c-Met — Ran-GTP», — говорит он. «c-Met нуждается в Ran-GTP для функционирования и, в частности, нуждается в очень высоких уровнях, когда он становится сверхэкспрессированным или мутирует — как в случае рака. Блокируя Ran-GTP, мы смогли отменить вызванную резистентность. с-Met и предотвратить возникновение этой резистентности. Это показывает, что Ran-GTP может быть хорошей терапевтической мишенью для лечения рака, особенно рака легких и груди ».Обычно считается, что высокие уровни c-Met в опухолях рака груди связаны с плохой выживаемостью, но команда сделала еще одно неожиданное открытие.
Когда они проанализировали образцы тканей 247 пациентов с раком груди, они обнаружили, что у пациентов с плохим прогнозом были опухоли с высоким уровнем как Met, так и Ran-GTP, а не только Met.«Это открытие подчеркивает, что роль Ran-GTP, а не только экспрессия c-Met, по-видимому, является ключом к прогрессированию рака», — говорит профессор Эль-Танани. «Даже когда c-Met был высоким, а Ran был низким, прогноз пациента был намного лучше. Это означает, что мы могли бы использовать уровни Ran для стратификации пациентов для определения наиболее подходящего лечения, вмешиваясь в более агрессивные методы лечения только у пациентов с высоким уровнем уровни обоих белков ".
Хотя это исследование заставило замолчать Ran-GTP в клетках рака легких посредством генетических манипуляций в лаборатории, исследовательская группа уже находится на пути к поиску лекарственного соединения, которое может выполнять ту же функцию.«Мы уже проверили миллионы потенциальных соединений, которые могут ингибировать Ran, чтобы найти наиболее эффективную модельную систему in vitro и in vivo в качестве доклинической проверки», — говорит профессор Эль-Танани. «Теперь у нас есть два очень сильных кандидата, готовых перейти к клиническим испытаниям».Один из кандидатов — это «перепрофилированный» препарат, который уже прошел доклиническую валидацию при раке груди и легких и готов к клиническим испытаниям.
Как существующий препарат, он уже известен как безопасный для использования на людях, и его можно сразу принять во 2-ю фазу испытаний. Второй кандидат — это пептид, который уже был протестирован на животных моделях.Университет Брэдфорда активно ищет дополнительное финансирование и поддержку со стороны инвесторов, и после того, как они будут получены, клинические испытания двух кандидатов на лекарства могут начаться в течение нескольких месяцев.«Путь к этой стадии был долгим, но мы очень взволнованы клиническим потенциалом ингибиторов Ran-GTP», — говорит он. «Было бы замечательно увидеть, как новые методы лечения, которые блокируют этот белок, проходят испытания, надеюсь, докажут свою эффективность в лечении рака и, в конечном итоге, дойдут до клиники».
Кэтрин Пикворт, специалист по научной информации по исследованию рака в Великобритании, сказала: «Когда рак становится устойчивым к химиотерапии, его гораздо труднее лечить. Интересно, что это исследование выявило потенциальную цель, чтобы остановить или даже обратить вспять устойчивость рака к химиотерапевтическому препарату под названием гефитиниб. Теперь же необходимы дополнительные исследования и клинические испытания, чтобы найти и протестировать лекарство, которое поможет пациентам, у которых рак стал устойчивым к химиотерапии ».