Джули Бленди, доктор философии, профессор фармакологии Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета; Бриджитта Гандерсон, доктор философии, бывший научный сотрудник лаборатории Бленди, и ее коллеги работали над тем, чтобы выяснить, почему и можно ли что-то сделать, чтобы сократить время действия антидепрессантов.«Наша цель — найти способы, чтобы антидепрессанты работали быстрее», — говорит Бленди.Белки CREB и CREM являются факторами транскрипции, которые связываются со специфическими последовательностями ДНК, чтобы контролировать «считывание» генетической информации от ДНК к информационной РНК (мРНК).
И CREB, и CREM связываются с одной и той же последовательностью ДНК из 8 пар оснований в ядре клетки. Но сравнительное влияние CREM и CREB на действие антидепрессантов — «большая неизвестность», — говорит Бленди.CREB и CREM в некоторой степени вовлечены в патофизиологию депрессии, а также в эффективность антидепрессантов. Однако всякий раз, когда CREB удаляется, CREM активируется, что еще больше усложняет ситуацию.
Таким образом, то, как антидепрессант воздействует на биохимию и поведение мышей, у которых белок CREB удален только в гиппокампе, по сравнению с мышами дикого типа, у которых избыточная экспрессия CREM, позволило исследователям выявить относительное влияние CREB и CREM на фармакологию. антидепрессанта. Они увидели одинаковые результаты в каждом типе линии мышей — усиление генерации нервных клеток в гиппокампе и более быстрый ответ на антидепрессант. Их результаты опубликованы в Journal of Neuroscience.
«Это первая демонстрация того, что CREM в мозге играет роль в поведении и, в частности, в поведенческих результатах после лечения антидепрессантами», — говорит Бленди. Поток нейротрансмиттеровАнтидепрессанты, такие как SSRI, NRI и старые трициклические препараты, работают, вызывая немедленный поток нейротрансмиттеров, таких как серотонин, норадреналин и в некоторых случаях дофамин, в синаптическое пространство.
Однако для того, чтобы пациенты почувствовали изменения в психическом состоянии, может пройти от трех до четырех недель. Долгосрочные поведенческие эффекты лекарств могут проявиться дольше из-за необходимости активировать нижестоящие мишени CREB, такие как BDNF и trkB, или пока еще не идентифицированные мишени, которые также могут быть разработаны как новые мишени антидепрессантов.Команда Пенна сравнила поведение контрольных мышей дикого типа с мутантными мышами CREB, используя тест, в котором мышь обучается есть лакомство — точнее, кусочки Риза — в комфортной домашней клетке.
Затем мышей, любящих угощения, помещают в новую клетку, чтобы вызвать у них беспокойство. Им снова дают угощение, и записывается время, за которое мышь приближается к угощению.Животным, которые не получают медикаментозного лечения, требуется много времени, чтобы отважиться выйти в тревожную среду, чтобы получить лакомство, однако, если дать антидепрессант в течение как минимум трех недель, время, необходимое мыши, чтобы получить лакомство, значительно уменьшается, примерно с От 400 секунд до 100 секунд.
У мышей, у которых удален CREB, или у мышей, у которых CREM активирован, это снижение происходит в течение одного-двух дней по сравнению с тремя неделями, наблюдаемыми у мышей дикого типа.Ускоренное время приближения к лечению у мышей, принимавших лекарство, сопровождалось увеличением роста новых нервов в гиппокампе.«Наши результаты показывают, что активация CREM может обеспечить средство для повышения терапевтической эффективности текущего лечения антидепрессантами», — говорит Бленди.
Повышенная регуляция CREM, наблюдаемая после делеции CREB, по-видимому, функционально компенсирует потерю CREB на поведенческом уровне и приводит к сохранению или увеличению экспрессии некоторых генов-мишеней CREB. Следующим шагом исследователей является выявление любых уникальных генов-мишеней CREM в таких областях мозга, как гиппокамп, которые могут привести к разработке антидепрессантов более быстрого действия.