«Все, что мы знаем о раке легких, указывает на идею о том, что, когда мы находим один из этих генетических факторов и можем нацелить его на лекарство, пациенты отреагируют и, как правило, проводят достаточно времени на лекарстве, прежде чем оно станет неэффективным. Очевидно, что мы можем «На данный момент не гарантирует эффективность нацеливания на мутацию NTRK1, но все, что мы знаем об этих типах генов, вселяет в нас огромные надежды», — говорит Роберт С. Добеле, доктор медицинских наук, исследователь онкологического центра CU и доцент медицинского факультета. Онкология в Медицинской школе CU.
Предыдущая работа в сотрудничестве с Паси А. Янне, доктором медицины, доктором философии из Института рака Дана-Фарбер, исследовала образцы опухоли рака легких у 36 «пан-отрицательных» пациентов, что означает, что никакой другой онкоген-драйвер не был идентифицирован. Секвенирование следующего поколения в Foundation Medicine (Кембридж, Массачусетс) выявило слияния генов NTRK1 как потенциальную движущую силу в двух из этих образцов.Добеле и его коллеги вернули открытие в лаборатории CU, где Марилейла Варелла-Гарсиа, доктор философии, разработала специальный тест для слияний NTRK1, основанный на флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), аналогичный тому, который в настоящее время используется для слияний ALK, ROS1 и RET.
Этот тест позволит быстро обнаружить онкогены NRTK1 в образцах пациентов. «Но никто никогда не искал мутации NTRK1 в большой серии объективных выборок пациентов», — говорит Добеле. «Целью этого исследования было получить лучшее представление о том, у скольких пациентов с раком легких могут быть положительные мутации NTRK1, и как эти пациенты, вероятно, будут выглядеть».Из 450 образцов пациентов с немелкоклеточным раком легкого, 5 дали положительный результат, а еще 12 были признаны подозрительными на мутацию. Исследования секвенирования нового поколения выявили 5 ранее не описанных мутаций NTRK1.
Текущая работа направлена на то, чтобы разобраться в тонкостях диагностики для дальнейшего уточнения критериев, используемых для определения того, какие опухоли действительно созданы мутацией NTRK1.Опять же, подобно тому, как одобренный FDA препарат кризотиниб нацелен на слияние ALK в пораженной подгруппе рака легких, целью текущего направления исследований является выявление пациентов, у которых рак вызван NTRK1, и аналогичным образом нацелить этих пациентов на препарат, который заставляет замолчать проблемный ген. С этой целью компания Array BioPharma (Боулдер, Колорадо) предоставила препараты-кандидаты для ингибирования мутировавшего NTRK1.
Loxo Oncology, Inc. провела дальнейшее тестирование ведущего кандидата на лекарство, теперь известного как LOXO-101. В настоящее время проводится набор пациентов для проведения клинических испытаний фазы 1a / 1b препарата для лечения запущенных солидных опухолей.
«Мы обнаружили мутацию в образце пациентов в 2012 году, опубликовали рукопись в 2013 году, описывающую NTRK1 как фактор, вызывающий рак легких, и теперь мы находимся в мае 2014 года, закладывая основу для клинических испытаний лекарств, нацеленных на эту мутацию», — говорит Добеле. . «Увидев, что этот подход хорошо работает с другими мутациями в прошлом, команда надеется, что это исследование может помочь контролировать другую важную подгруппу рака легких».