Долгое время ученые изучали возможность использования токсин-антитоксиновой системы в качестве средства борьбы с бактериальными инфекциями. Но в зависимости от задействованных токсинов активация может либо убить бактерии, либо перевести их в состояние покоя, в котором они становятся устойчивыми к антибиотикам.
Когда бактериальные клетки пробуждаются от спячки в конце лечения антибиотиками, они становятся более агрессивными и стойкими, чем когда-либо. Активация токсина, хотя и потенциально полезна, — это инструмент, который следует использовать с большой осторожностью, поскольку она также может быть вызвана некоторыми антибиотиками.Патрик Виолье и его команда с медицинского факультета UNIGE изучали бактерию Caulobacter crescentus и выделили токсин-антитоксиновую систему HigBA. Сегодня они могут объяснить, почему именно эта система токсин-антитоксин может быть мощным оружием против бактериальных инфекций. «Обычно активация токсина переводит клетки в спячку, отключая их основные функции, позволяя им позже активироваться», — объясняет Клэр Киркпатрик, первый автор этого исследования. «HigBA, напротив, очень специфичен как по условиям активации, так и по своей реакции.
Он предназначен исключительно для реакции на повреждение ДНК у этих бактерий и атакует небольшой набор важных мишеней в клетке, что приводит к неизбежной гибели клетки».Борьба с бактериями собственным оружием
В большинстве случаев невозможно искусственно инактивировать ген антитоксина. Но благодаря уникальному механизму регуляции генов в этой системе ученым UNIGE это удалось. Действительно, HigBA регулируется очень необычным образом. Экспрессия генов регулируется ДНК-связывающими белками, известными как «факторы транскрипции», которые могут либо активировать, либо репрессировать экспрессию генов.
В семействе систем токсин-антитоксин, к которому принадлежит HigBA, антитоксин также является репрессивным фактором транскрипции, который предотвращает экспрессию генов токсина и антитоксина.Обычно антитоксин является единственным фактором транскрипции, который регулирует экспрессию токсина и антитоксина. Однако система HigBA также регулируется чувствительным к повреждению ДНК фактором транскрипции, способным к гораздо более строгой репрессии, чем антитоксин. Эта регуляция — то, что разрешает мутацию гена антитоксина, поскольку он все еще репрессируется другим фактором транскрипции, по крайней мере, когда нет повреждения ДНК: вместо того, чтобы реагировать на общий стресс, он реагирует только на стресс повреждения ДНК. «Неожиданно мы обнаружили, что HigBA действует как высокоспецифичная« кнопка самоубийства », когда бактерии страдают от повреждения ДНК, которое может быть вызвано антибиотиками», — добавляет Клэр Киркпатрик.
Система токсин-антитоксин HigBA может быть обнаружена у многих бактерий. Этот весьма специфический механизм, скорее всего, тоже широко распространен.
Зная это, можно вообразить стратегии активации или блокирования токсина. «Наше открытие может изменить способ борьбы с бактериальной инфекцией. Вместо использования химического оружия, то есть антибиотиков неспецифически, мы могли бы заставить бактерии повернуть свое оружие против самих себя, лечив бактерии выбранными комбинациями антибиотиков», — заключает Патрик Виолье.