У женщин в исследовании не было мутаций в BRCA1 или BRCA2 (мутации в этих генах сильно связаны с наследственным раком груди и яичников), но у них были мутации в других генах, связанных с раком.Исследование было проведено с использованием так называемой панели с несколькими генами, чтобы быстро и дешево секвенировать всего несколько возможных генетических виновников, выбранных исследователями на основе того, что известно о болезни. Хотя такие панели становятся широко доступными в клинической практике, неясно, может ли их использование помочь пациентам или повлиять на медицинские рекомендации.«Хотя полногеномное секвенирование явно может быть полезным при правильных условиях, может быть преждевременно рассматривать его для всех», — сказал Джеймс Форд, доктор медицины, который руководит Стэнфордской программой клинической генетики рака. «Генные панели предлагают золотую середину между секвенированием только одного гена, такого как BRCA1, который, как мы уверены, вовлечен в риск заболевания, и секвенированием каждого гена в геноме.
Это целенаправленный подход, который должен позволить нам собрать наиболее важную информацию».Форд, доцент медицины и генетики, является старшим автором исследования, которое будет опубликовано 14 апреля в Журнале клинической онкологии. Эллисон Куриан, доктор медицинских наук, доцент кафедры медицины, исследований и политики в области здравоохранения и заместитель директора Программы клинической генетики рака, является ведущим автором исследования.Форд был соавтором недавней статьи в журнале Американской медицинской ассоциации, в которой освещались проблемы и возможности сделать полногеномное секвенирование клинически доступным для кажущихся здоровыми людей.
Хотя это исследование показало, что полногеномное секвенирование потенциально может спасти жизнь, проблемы, связанные с секвенированием миллиардов нуклеотидов, составляющих всю ДНК человека, и последующим преобразованием результатов в рекомендации по оказанию клинической помощи, весьма значительны.«Это исследование показывает, что использование генных панелей для скрининга потенциально вредных вариантов может быть клинически полезным для определенных групп пациентов», — сказал Куриан. «Это также показывает, что пациенты, некоторые из которых сдали образцы крови для исследования не менее 10 лет назад, желают и заинтересованы в получении такой информации о последующем наблюдении и включении ее в свои планы медицинского обслуживания».Генные панели позволяют исследователям изучать последовательности нескольких генов одновременно из одного образца крови.
Само собой разумеется, что скрининг мутаций всего в нескольких выбранных генах быстрее, проще и дешевле, чем полногеномное секвенирование. Этот метод обычно фокусируется на менее чем 100 из примерно 21 000 генов человека.
Но до сих пор мало исследований изучали, действительно ли нахождение в заранее определенной группе подозреваемых может помочь людям.В своем исследовании Куриан и Форд оценили последовательности 42 генов, которые, как известно, связаны с развитием рака груди или других видов рака или участвуют в путях восстановления ДНК, которые подавляют потенциально опасные мутации в зародыше. Образцы крови в исследовании были взяты от 198 женщин, которые прошли тестирование BRCA1 и BRCA2 в Стэнфордской программе клинической генетики рака в период с 2002 по 2012 год. Во время тестирования женщин спросили, не хотят ли они сдать дополнительный образец крови на будущее. исследовать.
Из 198 женщин 57 имели мутации BRCA1 / 2. Форд и Куриан обнаружили, что 14 из 141 женщины без мутации BRCA1 / 2 имели клинически действенные мутации в одном из 42 генов, оцененных комиссией. (Действующая мутация — это генетическая вариация, достаточно сильно коррелированная с увеличением риска того, что клиницисты порекомендуют изменение повседневной помощи — например, усиление скрининга — для носителей.)С одиннадцатью из 14 женщин можно было связаться по телефону, а 10 согласились на повторный прием к генетическому консультанту и онкологу для обсуждения новых результатов.
Члены семьи одной женщины, которая умерла после сдачи анализа крови, также согласились на консультацию. Шести участницам было рекомендовано назначать ежегодные МРТ груди, а шестерым — проходить регулярные скрининги на предмет рака желудочно-кишечного тракта; многие пациенты получили более одной новой рекомендации.
Одна женщина, у которой в анамнезе был рак груди и эндометрия, узнала, что у нее есть мутация, вызывающая синдром Линча, состояние, повышающее риск многих видов рака. В результате ей удалили яичники и сделали колоноскопию, которая выявила ранний предраковый полип для удаления.«Важный вопрос об использовании этих панелей генов заключается в том, могут ли они позволить нам предоставить дополнительное генетическое руководство и скрининг», — сказал Куриан. «Мы обнаружили, что участники были заинтересованы и желали получить дополнительную информацию, и в целом они были довольны результатами, которые помогли им принять решение относительно их клинической помощи».
Однако скрининг с помощью генных панелей не устраняет проблему вариантов с неопределенной значимостью. Этот термин используется, когда последовательность гена отклоняется от консенсуса, но клинический эффект этого изменения неизвестен. У каждой из 141 женщины в исследовании было около двух вариантов неопределенной значимости в 42 изученных генах.
«Эта проблема присуща секвенированию всего генома, — сказал Форд, — и она должна исчезнуть по мере того, как мы собираем все больше данных о влиянии конкретных мутаций в этих генах». Ресурс клинических геномов, спонсируемый Национальными институтами здравоохранения, или ClinGen, был создан для ускорения идентификации и помощи в интерпретации клинически важных вариантов.Тем не менее, несмотря на то, что исследование показывает, что генные панели могут быть полезны в некоторых группах, может пройти некоторое время, прежде чем их можно будет регулярно использовать в общей популяции, говорят исследователи.«На данный момент это скользкая дорожка», — сказал Форд. «Нам нужно знать, насколько распространены эти связанные с раком мутации в общей популяции.
Мы также должны знать, что, по крайней мере, на какое-то время, весьма вероятно, что каждый человек будет иметь один или несколько вариантов неопределенной значимости. информация, которую человек хотел бы знать? Это полезно? Вероятно, через 10 лет это изменится, поскольку мы узнаем больше о клиническом значении этих изменений ».