Теперь, как сообщалось в сети 3 мая 2017 года в Neuron, консорциум ведущих исследователей, возглавляемый учеными Калифорнийского университета в Сан-Франциско, Университета Рутгерса, Массачусетской больницы общего профиля, Университета Флориды и Йельской школы медицины, добился значительных результатов. заранее, идентифицировав первый ген риска с высокой степенью достоверности для расстройства Туретта, а также три других гена вероятного риска. По словам авторов, эти результаты являются шагом вперед в понимании биологии заболевания, что поможет в поиске лучших методов лечения.«В клинике я снова и снова видел разочарование, которое испытывают пациенты и их семьи из-за нашего непонимания и ограничений наших текущих методов лечения. Но теперь мы сделали важный первый шаг вперед в изменении этой реальности благодаря новым «геномные технологии и очень успешное долгосрочное сотрудничество между клиницистами и генетиками», — сказал Мэтью Стейт, доктор медицинских наук, заслуженный профессор семьи Оберндорф, заведующий кафедрой психиатрии UCSF и соавтор новой статьи.
Изучение редких вариантов для освещения биологии болезнейВ своей новой статье исследователи использовали подход, который Стейт и его коллеги впервые применили в исследованиях генетической основы расстройств аутистического спектра, и который привел к важным открытиям в этой области за последние пять лет.Как и в этом более раннем исследовании, ученые, участвовавшие в исследовании Neuron, сравнили кодирующие белок участки геномов детей с расстройством Туретта с геномами их родителей, чтобы идентифицировать так называемые варианты de novo — редкие генетические мутации, которые не передаются по наследству. от родителей, а скорее возникают спонтанно при зачатии. «Варианты de novo часто имеют более сильные биологические эффекты, чем унаследованные варианты, передаваемые из поколения в поколение», — сказал Джереми Уилси, доктор философии, доцент кафедры психиатрии в UCSF и соавтор новой статьи.«Мы изучаем варианты de novo, даже если они редки, потому что они обычно имеют более экстремальные эффекты, чем наследственные мутации, и могут предоставить нам много информации об основных причинах заболевания», — сказал Уилси. «Это также приводит к разработке методов лечения: если эти варианты значительно увеличивают риск развития расстройства Туретта у ребенка, мы ожидаем, что понимание этих изменений потенциально может привести к очень эффективному лечению этого расстройства».
Команда проанализировала геномные данные 311 «троек» — детей с расстройством Туретта и их родителей, большинство из которых не были затронуты этим расстройством — собранные Международной группой совместной генетики Туретта (TIC Genetics), и обнаружила убедительные доказательства того, что de novo варианты могут играть важную роль в запуске расстройства. Чтобы быть уверенным в том, что они видят, команда провела исследование репликации 173 троек из Международного консорциума генетики Американской ассоциации Туретта (TAAICG) и обнаружила те же результаты.Экстраполируя количество вариантов de novo, которые они наблюдали в этих относительно небольших наборах данных, исследователи смогли оценить, что примерно 12 процентов случаев расстройства Туретта, вероятно, связаны с вариантами de novo, и что эти варианты, вероятно, затрагивают около 400 различных ключевых генов риска. .Четыре гена, экспрессируемых в головном мозге, являются вероятными факторами риска развития туреттаЧтобы получить достаточную статистическую мощность для идентификации конкретных генов, в которых варианты de novo нарушают функцию и вносят вклад в риск развития расстройства Туретта, исследователи объединили генетические данные из когорт TIC Genetics и TSAICG — сложная работа под руководством Стэйта Уилси, и их команда в UCSF.
Полученный набор данных позволил исследователям сосредоточить внимание на четырех генах, экспрессируемых в головном мозге, в которых варианты de novo были в значительной степени связаны с заболеванием.Этот анализ выявил варианты гена WWC1, также называемого KIBRA (для «KIdney- и BRAin-экспрессируемого белка»), который участвует в развитии мозга, памяти и реакции мозга на гормон эстроген — как имеющие более 90 процентная вероятность способствовать развитию расстройства Туретта. Было отмечено, что три других гена имеют как минимум 70-процентную вероятность способствовать развитию расстройства.
Известно, что два из них — FN1 и CELSR3 — также участвуют в развитии схем мозга. Третий ген вероятного риска, называемый NIPBL или Delangin, участвует в регуляции экспрессии генов в головном мозге и ранее был связан с расстройством развития, синдромом Корнелии де Ланге, а также с тревогой, обсессивно-компульсивным расстройством и дефицитом внимания. / Расстройство гиперактивности у человека.
Авторы ожидают, что будущие исследования вариантов de novo в большем количестве семей, затронутых расстройством Туретта, приведут к появлению десятков более многообещающих генетических отведений, точно так же, как Стейт и его коллеги смогли создать для расстройств аутистического спектра: эти результаты вызывают взрыв. в исследованиях биологии аутизма, что было невозможно до выявления этих молекулярных ключей.«Теперь мы сделали с расстройством Туретта то, что мы начали пять лет назад с расстройствами аутистического спектра.
Эти результаты показывают, что у расстройства Туретта есть тот же путь вперед, что означает очень светлое будущее для понимания генетики расстройства», — сказал Стейт. который также является директором Психиатрического института и больницы Лэнгли Портера в UCSF и членом Руководящего комитета Института неврологии UCSF Weill. «Самое первое исследование, которое я провел как генетик, касалось расстройства Туретта, так что это была 20-летняя одиссея — и мне очень приятно видеть, что эти долгосрочные усилия в нескольких местах и странах привели к реальному прогрессу».Тесное сотрудничество генетиков и клиницистов сделало исследование возможнымНовое исследование представляет собой совместную работу двух международных консорциумов по генетике расстройства Туретта: TIC Genetics, основанную Стейт и Джеем Тишфилдом, доктором философии из Рутгерса, а теперь возглавляемую Стейт, Тишфилдом и Гэри Хейманом, доктором философии, также из Рутгерса; и TSAICG во главе с Джереми Шарфом, доктором медицины, из Массачусетской больницы общего профиля и Кэрол Мэтьюз, доктором медицины, из Университета Флориды. Тишфилд, Хейман, Шарф и Мэтьюз — все соавторы новой статьи.
«Успех этого проекта и выявление возросшего количества редких вариантов расстройства Туретта усиливают важность совместной науки и открытого обмена данными, чему оба консорциума твердо привержены», — написали Шарф и Мэтьюз в электронном письме.По словам Стейт, исследование также зависело от тесного сотрудничества между исследователями-генетиками и клиницистами, которые работают напрямую с пациентами и семьями, чья ДНК была центральной для новых результатов. «Наши сотрудники в этой работе — все клинические эксперты, глубоко преданные пациентам Туретта и их семьям в США, Европе и Азии, и все они упорно трудились, чтобы продвигать этот проект в течение последних семи лет».