Исследователи уже знали, что между мозгом и иммунной системой существует коммуникационная магистраль, но не знали, как именно мозг посылает сигналы иммунной системе. Хотя цель клеток иммунной системы — защищать и защищать тело, по иронии судьбы «призыв к оружию» мозга может принести больше вреда, чем пользы, когда он инструктирует иммунные клетки проникать в мозг.
Сохранение этих клеток может вызвать хроническое воспаление и повреждение мозга.В своем новом исследовании, описанном в Science Signaling 13 апреля, исследователи Johns Hopkins говорят, что есть доказательства того, что везикулы или небольшие (размером с вирус) жироподобные молекулы и наполненные белком мешочки высвобождаются из иммунных клеток определенного типа. мозг, называемый астроцитами, путешествует по кровотоку в печень. Затем печень приказывает лейкоцитам перейти к месту повреждения в мозгу.
«Эта работа описывает совершенно новый способ взаимодействия мозга с телом», — говорит Норман Хоги, доктор философии, профессор неврологии Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса. «Выявление этого пути помогло нам определить способы препятствовать этому процессу и уменьшить повреждение мозга, вызванное чрезмерным иммунным ответом организма».По словам Хоги, благодаря работе нескольких других сотрудников его команда знала, что какая-то молекула, способствующая воспалению, была выпущена из мозга и нацелена на печень после травмы мозга, чтобы отправить клетки иммунной системы в поврежденную область, но идентичность этого посредник был неуловимым в течение многих лет.Остались вопросы о том, что это был за сигнал и как именно сигнал попал из мозга в печень, особенно с учетом того, что гематоэнцефалический барьер не позволяет многим молекулам мозга перейти в остальную часть тела. так же, как он предотвращает попадание молекул в мозг. Команда сосредоточилась на ферменте под названием нейтральная сфингомиелиназа, известном как nSMase2, который, как они узнали из отдельного проекта, был включен химическим мессенджером иммунной системы, цитокином интерлейкином 1-бета (IL-1b), который способствует воспалению.
Сфингомиелиназы, такие как nSMase2, играют нормальную роль в метаболизме клетки, расщепляя жировые молекулы на более мелкие компоненты, которые клетки используют для повседневных функций.
Чтобы выяснить, может ли nSMase2 также участвовать в предупреждении иммунной системы во время травмы головного мозга, исследователи имитировали повреждение головного мозга у мышей, вводя цитокин IL-1b в полосатое тело, структуру, обнаруженную в глубоком центре мозга. В качестве группы сравнения они вводили физиологический раствор (соленую воду) в ту же область мозга, что и других мышей. Они также ввели в мозг мыши цитокин IL-1b и препарат под названием альтенузин, который блокирует работу фермента nSMase.Через 24 часа после инъекции исследователи обнаружили большое количество лейкоцитов иммунной системы в образцах тканей мозга грызунов рядом с местом повреждения тех мышей, которым инъецировали цитокин IL-1b, но не в ткани головного мозга грызунов. контрольная группа мышей.
Кроме того, они больше не видели такого же большого притока белых кровяных телец в мозг, когда они использовали лекарство, ингибирующее nSMase, при этом количество лейкоцитов в головном мозге упало примерно на 90 процентов. Это открытие сообщило исследователям об участии nSMase2, но все еще не сообщило им о сигнале, посылаемом из мозга для активации иммунного ответа организма.
По словам Хоги, после многих неудачных экспериментов по определению посланника мозга он посетил своего коллегу и сотрудника Дэниела Энтони из Оксфордского университета, который познакомил его с концепцией «экзосом» — миниатюрных пузырьков, высвобождаемых из клеток.«Этот разговор был моментом« А-ха », когда все стало иметь смысл», — говорит Хоги.Он прочитал более ранние исследования, показывающие, что фермент nSMase2 необходим для образования и высвобождения экзосом.
Экзосомы образуются внутри клеточных компартментов и высвобождаются за пределы клетки, когда эти компартменты сливаются с окружающей клеткой мембраной. Экзосомы окружены кусочками клеточной мембраны и заполнены белками и различными типами генетического материала РНК.Чтобы проверить, что экзосомы были источником коммуникации между мозгом и телом, исследовательская группа Хоги выделила экзосомы из крови мышей через четыре часа после инъекции цитокина IL-1b в мозг, а затем ввела экзосомы в хвостовые вены разных мышей, у которых был иммунитет. цитокин и альтенузин, блокирующий нСМазу, уже в их мозгу.
Исследователи обнаружили, что белые кровяные тельца у здоровых мышей, получивших экзосомы из крови мышей с повреждением головного мозга, перемещались к месту повреждения головного мозга, что, по словам исследователей, демонстрирует, что экзосомы, высвобождаемые из мозга в ответ на повреждение, предупреждают иммунную систему. иммунные клетки, охраняющие мозг.Когда они удалили из пузырьков белка и их генетический груз и ввели их обратно мышам, клетки крови больше не попали в место повреждения мозга.
Наконец, исследователи проанализировали содержание белков и генетического материала экзосом, чтобы определить молекулы внутри, которые предупреждали иммунную систему о повреждении мозга. Они обнаружили 10 уникальных белков и 23 микроРНК — короткие фрагменты РНК, которые не кодируют гены — на повышенных уровнях в везикулах. Некоторые из этих компонентов связаны с определенным механизмом, используемым печенью для активации воспаления.
«Учитывая терапевтический потенциал мишени nSMase, мы теперь тесно сотрудничаем с докторами Барбарой Слашер, Камило Рохас, Аджитом Томасом и коллегами из центра Johns Hopkins Drug Discovery, чтобы определить мощные ингибиторы фермента nSMase, которые могут быть разработаны для клинических исследований. использовать ", — говорит Хоги.