Открытие роли CHD2 в эпилепсии предлагает новые диагностические инструменты для семей и врачей, у которых есть дети с синдромом Драве и родственными генетическими эпилепсиями. Кроме того, создание модели рыбок данио для энцефалопатии CHD2 может облегчить открытие новых лекарств, которые могут лечить пациентов с этой формой эпилепсии.Синдром Драве — это тяжелая генетическая эпилепсия, начинающаяся в младенчестве, с начальными припадками, часто спровоцированными лихорадкой. У большинства пациентов с синдромом Драве эти приступы не поддаются адекватному лечению доступными в настоящее время противоэпилептическими препаратами, поэтому синдром классифицируется как фармакорезистентный.
У пациентов Драве обычно развиваются задержки когнитивных функций от умеренной до тяжелой и некоторые признаки аутизма, и они подвергаются повышенному риску SUDEP (внезапная необъяснимая смерть при эпилепсии). Примерно у 80% пациентов Драве есть мутации в гене SCN1A, который кодирует натриевый канал Nav1.1, однако для остальных 20% пациентов основная генетическая причина еще не определена.Для выявления новых генов, связанных с синдромом Драве и другими генетическими эпилепсиями, врачи-эпилепсисты и генетики по всей Европе недавно инициировали консорциум EuroEPINOMICS RES (Редкие синдромы эпилепсии). В 2011 году консорциум EuroEPINOMICS RES получил 2,37 млн евро в виде финансирования от национальных финансовых агентств, участвующих в программе Европейского научного фонда, на систематический поиск новых генов судорожных расстройств.
В рамках этой продолжающейся исследовательской деятельности ДНК пациентов Драве без мутаций SCN1A была проанализирована с помощью трехэкзомного секвенирования, в ходе которого осуществляется поиск в активных частях генома мутаций de novo, которые возникли у этих пациентов (мутации de novo — это ошибки копирования ДНК. которые возникают в гаметах родителей, в оплодотворенной яйцеклетке или эмбрионе, в результате чего пораженный член семьи становится первым человеком в семье, у которого есть это генетическое заболевание). В группе из 9 таких пациентов этот анализ их ДНК (и ДНК их родителей) привел к идентификации 2 пациентов с de novo мутациями в CHD2, что означает ДНК-связывающий белок хромодомена геликазы 2. Третий пациент с Впоследствии была выявлена и мутация CHD2.Чтобы подтвердить, что мутации в CHD2 вызывают эпилепсию, наблюдаемую у этих пациентов, этот же ген был затем функционально проанализирован у крошечных личинок рыбок данио, которые в последнее десятилетие стали мощной моделью на животных для изучения эпилепсии.
В случае CHD2 ученые, сотрудничающие с консорциумом EuroEPINOMICS RES, использовали антисмысловую технологию для быстрого создания личинок рыбок данио с частичной потерей функции этого гена, а затем смогли обнаружить эпилептические припадки у этих животных с помощью электрографического анализа (этот метод очень полезен). аналогично электроэнцефалографии или ЭЭГ, которая используется для анализа судорог у людей).Генетический анализ проводился Питером Де Йонге, руководителем группы нейрогенетики отделения молекулярной генетики Университета Антверпена (Антверпен, Бельгия) и группой генетики эпилепсии в Киле, возглавляемой Инго Хельбигом (Отделение нейропедиатрии, Кильский университет, Германия). Питер Де Йонге: «Это исследование укрепляет нашу веру в то, что трио-секвенирование позволяет нам раскрыть генетический фон синдромов, которые возникают спонтанно.
Ранее исследования генетических причин синдромов, таких как синдром Драве, были невозможны. Подобные исследования были только возможны. путем обследования больших семей и наблюдения за тем, как заболевание передается.
Но при таких расстройствах, как синдром Драве, это не сработало, поскольку дети были настолько серьезно больны, что у них самих никогда не было собственных детей. Таким образом, эта новая технология также открывается открывают новые перспективы в поисках генетической основы многих заболеваний ».
Инго Хельбиг добавляет, что «эпилептические энцефалопатии представляют собой серьезную клиническую проблему, поскольку у большинства детей есть резистентная к лечению эпилепсия, умственная отсталость и многие другие медицинские проблемы. Мы надеемся, что определение основной генетической причины поможет нам найти лучшие варианты лечения для пострадавших пациентов. В прошлом мы не могли определить причину тяжелой эпилепсии у детей. Открытие CHD2 как гена-виновника в подгруппе детей с эпилептической энцефалопатией — важный шаг для нас ».
Исследованием рыбок данио руководила Камила Эсгерра из Лаборатории молекулярных биологических открытий Левенского университета (Лёвен, Бельгия). Она прокомментировала: «Наше предыдущее исследование по проверке рыбок данио в качестве модели эпилепсии позволило нам помочь консорциуму EuroEPINOMICS исследовать функцию CHD2.
Личинка рыбок данио — идеальная модель для изучения генов, участвующих в эпилепсии, и методы, необходимые для таких исследований, теперь хорошо зарекомендовали себя в нашей лаборатории. В перспективе наши модели фармакорезистентной эпилепсии на рыбках данио хорошо подходят для крупномасштабных фармакологических исследований с целью поиска новых противоэпилептических препаратов ».Европейский фонд синдрома Драве (DSF-EU, Мадрид, Испания) — это организация пациентов, занимающаяся поиском лекарства от синдрома Драве, а также работа, направленная на повышение осведомленности о болезни и помощь семьям пациентов с синдромом Драве.
Джулиан Исла, исполнительный директор DSF-EU, заявил: «Одна из самых важных вещей для пациентов с генетическими нарушениями и их семей — это возможность дать имя гену, вызывающему их заболевание. Когда дело доходит до синдрома Драве, гены, ответственные за до 20% случаев, все еще неизвестны.Обнаружение того, что мутации в CHD2 вызывают синдром Драве, означает, что некоторые из этих пациентов теперь будут иметь доступ к лучшей генетической диагностике и, следовательно, предоставят столь необходимые ответы этим семьям. Важно отметить, что разработка новой модели синдрома Драве на животных, основанной на снижении экспрессии CHD2, может помочь найти эффективные методы лечения, которые могут улучшить жизнь тысяч людей, страдающих синдромом Драве и, возможно, другими генетическими эпилепсиями ».