HGPS — чрезвычайно редкое генетическое заболевание, которое приводит к быстрому старению пациентов в возрасте около года. Симптомы включают задержку роста и аномалии суставов, и пациенты часто умирают от сердечной недостаточности в подростковом возрасте. Каждый четвертый ребенок страдает HGPS, от которого в настоящее время не существует эффективного лечения. Синдром вызван мутировавшим белком под названием прогерин, который вызывает повреждение ДНК, вызывает преждевременное старение клеток и замедляет их пролиферацию, что приводит к ускоренному старению.
Ранее считалось, что прогерин делает это, вызывая деформацию ядра, тем самым ослабляя способность клеток делиться и размножаться. Но HGPS — это нечто большее, чем кажется на первый взгляд.Это исследование предлагает радикально иную модель, в которой прогерин связан с теломерами — повторяющимися последовательностями ДНК, которые защищают концы хромосом человека и укорачиваются каждый раз при делении клетки, тем самым ограничивая способность клетки к регенерации.
Прогерин вызывает уменьшение гетерохроматина, плотно упакованной формы ДНК, делая теломеры в клетке более хрупкими и уязвимыми к повреждениям. Поврежденные теломеры, в свою очередь, вызывают преждевременное старение клеток.Хотя в нескольких исследованиях сообщалось, что теломераза, по-видимому, спасает вызванное прогерином повреждение ДНК, ни одно исследование до сих пор не предоставило убедительных доказательств или понимания основных причин.
Теперь исследование демонстрирует, что теломеры действительно тесно связаны с HGPS, и объясняет, почему. Было обнаружено, что добавление фермента теломеразы, который удлиняет теломеры, всесторонне противодействует эффектам прогерина за счет предотвращения пролиферативных дефектов, повреждений ДНК и различий в экспрессии генов, вызванных прогерином. Однако теломераза не могла спасти потерю гетерохроматина.
Далее было обнаружено, что, хотя увеличение белка LAP2alpha нарушало пролиферацию нормальных клеток, такое же увеличение было способно поднять уровни гетерохроматина в прогерических клетках до уровня нормальных клеток, таким образом предотвращая повреждение теломер в первую очередь. Взятые вместе, исследование показывает, что LAP2alpha играет ключевую роль в HGPS.Эти результаты могут открыть новые возможности для клинического лечения пациентов с HGPS.
Терапия, включающая LAP2alpha, может быть назначена пациентам с ранней диагностикой HGPS, чтобы минимизировать повреждение теломер, в то время как пожилым пациентам, которые уже подверглись повреждению теломер, могут быть предоставлены методы лечения, усиливающие теломеразу, для удлинения их теломер. Таким образом, лечение пациентов с HGPS с помощью LAP2alpha и теломеразы нейтрализует влияние прогерина на клеточное старение и значительно увеличивает их шансы на выживание после подросткового возраста.Кроме того, исследование подчеркивает абсолютную важность теломер для здоровья и старения человека, учитывая, что повреждение теломер может вызвать ускоренное старение.
Такие открытия открывают путь к будущей возможности замедления процесса старения за счет разработки лекарств, усиливающих теломеразу. В то же время, хотя повреждение теломер уже происходит при нормальном старении, повышенное повреждение связано с выбором образа жизни, таким как курение и ожирение. Таким образом, повышение осведомленности общественности о выборе образа жизни, который может повредить теломеры, также будет способствовать решению общей проблемы старения.Руководитель проекта IMB доктор Оливер Дризен, который вместе с профессором Колином Стюартом руководил исследованием, заявил: «Когда мы начали этот проект, нашей целью было выявить новые биомаркеры старения и понять молекулярный механизм, по которому эти дети стареют.
Я думаю, что это, а также наша ранее опубликованная работа, являются значительным вкладом в наше понимание старения человека. Более того, учитывая огромный потенциал теломер в нанесении вреда нашему здоровью, мы должны быть более осторожными в выборе, который может нанести им вред. . "Профессор Биргит Лейн, исполнительный директор IMB, сказала: «Очень приятно, что эта группа сделала новые важные шаги в области старения человека, поскольку старение населения становится все более насущной проблемой, с которой сегодня сталкивается мир. Мы надеемся, что это новое понимание будет способствовать совершенствованию решений и управлению старением, а также принесет большую пользу обществу ».
Профессор Даниэла Роудс, директор Института структурной биологии Технологического университета Наньян (NTU) и мировой эксперт в области теломер и хроматина, прокомментировала: «Эта превосходная работа еще раз подчеркивает важность теломер, повреждений ДНК и клеточного старения в организме человека. здоровье и болезнь. Это также проливает свет на новую механистическую связь между теломерами, структурой хроматина и ядерной пластиной. Я с нетерпением жду будущих захватывающих результатов, которые появятся в результате этого исследования ».