Фенитоин является широко назначаемым противоэпилептическим препаратом и остается наиболее часто используемым противоэпилептическим препаратом первой линии у госпитализированных пациентов. Несмотря на то, что фенитоин эффективен для лечения неврологических заболеваний, он может вызывать кожные (кожные) побочные реакции от легких до тяжелых. Фармакогеномная основа тяжелых кожных побочных реакций, связанных с фенитоином, не была известна, согласно справочной информации в статье.Вен-Хунг Чунг, доктор медицины, доктор философии из Мемориальной больницы Чанг Гун, Килунг, Тайвань, и его коллеги исследовали генетические факторы, связанные с тяжелыми кожными побочными реакциями, связанными с фенитоином.
Исследование случай-контроль проводилось в 2002-2014 гг. Среди 105 случаев тяжелых кожных побочных реакций, связанных с фенитоином (n = 61 синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз и n = 44 лекарственные реакции с эозинофилией и системными симптомами), 78 случаев с макулопапулезная экзантема (менее тяжелый тип сыпи), 130 участников контрольной группы, толерантных к фенитоину, и 3655 контрольных групп населения из Тайваня, Японии и Малайзии.
Полногеномное ассоциативное исследование (GWAS) было проведено с использованием образцов из Тайваня. Первоначальный GWAS включал образцы 60 случаев с тяжелыми кожными побочными реакциями, связанными с фенитоином, и 412 контрольных популяций из Тайваня.
Анализ данных показал, что варианты гена CYP2C, включая CYP2C9 * 3, были связаны с тяжелыми кожными побочными реакциями, связанными с фенитоином. Статистически значимая связь между CYP2C9 * 3, который, как известно, снижает клиренс лекарства (выведение лекарства из организма), и тяжелыми кожными побочными реакциями, связанными с фенитоином, была воспроизведена в образцах из Тайваня, Японии и Малайзии с мета анализ, показывающий, что шансы испытать эту реакцию с этим вариантом в 11 раз выше.
Задержка клиренса фенитоина плазмы была обнаружена у пациентов с тяжелыми кожными побочными реакциями, особенно у носителей CYP2C9 * 3, что обеспечивает клиническую связь ассоциированных вариантов с заболеванием.Отсроченный клиренс также был отмечен у пациентов с тяжелыми кожными побочными реакциями без CYP2C9 * 3, что позволяет предположить, что негенетические факторы, такие как почечная недостаточность, дисфункция печени и одновременное употребление веществ, которые конкурируют или ингибируют ферменты, также могут влиять на метаболизм фенитоина и способствовать развитию тяжелых кожных заболеваний. неблагоприятные реакции.«Это исследование выявило варианты CYP2C, включая CYP2C9 * 3, которые, как известно, снижают клиренс лекарственного средства, как важные генетические факторы, связанные с тяжелыми кожными побочными реакциями, связанными с фенитоином. Эти результаты могут иметь потенциал для улучшения профиля безопасности фенитоина в клинической практике и предлагают возможность проспективного тестирования для предотвращения тяжелых кожных побочных реакций, связанных с фенитоином.
Требуются дополнительные исследования, чтобы воспроизвести генетическую ассоциацию в различных популяциях и определить характеристики теста и клиническую применимость », — заключают авторы.