Теперь новый метод, разработанный международной исследовательской группой, может ускорить обнаружение целей с помощью дрожжевых клеток, которые являются более простой версией человеческих клеток, но гораздо более известны на молекулярном уровне.Команды во главе с профессорами Чарльзом Буном, профессором молекулярной генетики в Центре Доннелли Университета Торонто, Чадом Майерсом из Университета Миннесотских городов-побратимов и профессорами Минору Йошида и Хироюки Осада из Центра устойчивых ресурсов науки RIKEN в Япония разработала новый метод химической генетики, чтобы связать лекарство с клеточным процессом, на который оно действует.Бун и Майерс также являются научными сотрудниками Канадского института перспективных исследований, где Бун является старшим научным сотрудником и содиректором программы Genetics Networks.В исследовании, опубликованном в журнале Nature Chemical Biology, было проверено, как около 14000 соединений, сотни из которых ранее не были исследованы, влияют на основные клеточные процессы, чтобы предупредить производителей лекарств о химических веществах, которые, скорее всего, нацелены на конкретное заболевание.
Данные указывают на ~ 1000 химических веществ, многие из которых являются натуральными продуктами, полученными из почвенных микробов, в качестве богатого источника потенциальных лекарств от многих заболеваний, включая инфекции, болезнь Альцгеймера и рак.Несмотря на современные технологии, открытие лекарств по-прежнему во многом основывается на догадках.
Чтобы найти лекарство, которое, скажем, убивает раковые клетки, ученые просматривают библиотеки, содержащие тысячи химических соединений, большинство из которых вообще не действуют.«Есть много разных типов библиотек на выбор. В большинстве случаев вы выбираете библиотеку на основании ее доступности или стоимости, а не какой-либо функциональной информации, и поэтому она становится незаменимым помощником», — говорит доктор.
Джефф Пиотровски, ведущий автор статьи, который был научным сотрудником в лабораториях Йошида и Буна, а теперь работает в бостонской биотехнологической компании Yumanity Therapeutics, которая использует дрожжевые клетки для поиска лекарств от нейродегенеративных заболеваний.С помощью своей платформы химической генетики Пиотровски и его коллеги смогли показать, какие части клетки являются мишенями для тысяч соединений из семи различных библиотек, шесть из которых были тщательно изучены и включают коллекции Национального института рака (NCI), Национального института рака. Институт здоровья и фармацевтическая компания Glaxo-Smith-Kline. Седьмая и самая большая коллекция от RIKEN в Японии содержит тысячи практически неизведанных природных продуктов из почвенных микробов.
В настоящее время дрожжи являются единственным живым организмом, в котором ученые хорошо разбираются в основных клеточных процессах, таких как репликация и восстановление ДНК, производство энергии и транспорт молекул груза, что позволяет им связывать лекарство с конкретным биопроцессом.«Аннотируя эти библиотеки, мы можем сказать, какая библиотека нацелена на какой биопроцесс в клетке. Это дает нам преимущество при связывании соединения с мишенью, что, возможно, является самой сложной частью открытия лекарств», — говорит Пиотровски.Данные показали, например, что библиотека RIKEN содержит соединения, которые действуют по-разному: от химикатов для борьбы с микробами, которые можно использовать для лечения инфекций, до лекарств, нацеленных на передачу клеток, вызывающих болезни Альцгеймера и Паркинсона, и заканчивая лекарствами. которые мешают репликации клеток и могут быть использованы против рака.
Фактически, в библиотеке RIKEN оказалось много новых соединений с противораковым потенциалом.«Долгое время считалось, что натуральные продукты более разнообразны в функциональном отношении, что они могут делать больше, чем чисто синтетические соединения, и это, безусловно, подтверждается нашими данными», — говорит Бун.А поскольку природные соединения были сформированы эволюцией для воздействия на живые организмы, они являются лучшими кандидатами для будущих лекарств, чем синтетические соединения, которые часто даже не попадают в клетки. Поэтому неудивительно, что от аспирина до пенициллина и таксола от рака, некоторые из наших лучших лекарств были созданы природой.
Данные также выявили химические вещества, которые влияют более чем на один процесс в клетке. Эти соединения с большей вероятностью вызывают побочные эффекты, и их лучше избегать. «С нашей картой мы можем увидеть эти беспорядочные соединения раньше и сосредоточиться на хороших», — говорит Пиотровски.
Исследование стало возможным благодаря более ранней работе Бун, Майерс и директора Центра Доннелли Бренды Эндрюс, в которой было показано, как тысячи генов взаимодействуют друг с другом, чтобы управлять фундаментальными процессами в клетке. Основная предпосылка здесь заключалась в том, что удаление одного гена может ничего не сделать, потому что существует резервная система, но удаление двух генов приводит к глубокому эффекту. Это немного похоже на игру в пикап, когда удаление одной палки за раз не имеет никакого эффекта, но удаление двух вместе снижает кучу или делает ее сильнее.
Вместо изучения двойных мутантов в настоящем исследовании было измерено, как одиночные мутанты в сочетании с лекарствами влияют на благополучие клеток. Затем это позволило исследователям определить, на какой биопроцесс влияет конкретное лекарство, тем самым определив способ действия лекарства.
Прелесть системы, использованной этой международной многопрофильной исследовательской группой, заключалась в том, что она объединяет все гены в рамках одного анализа для оценки поведения всего генома в ответ на конкретное лекарство в одном эксперименте.