«Мы обнаружили, что метформин облегчает десмоплазию — скопление плотной соединительной ткани и связанных с опухолью иммунных клеток, что является признаком рака поджелудочной железы — путем ингибирования активации звездчатых клеток поджелудочной железы, которые производят внеклеточный матрикс, и путем перепрограммирования иммунных клеток на уменьшить воспаление ", — говорит Дай Фукумура, доктор медицинских наук, из лаборатории биологии опухолей Стила отделения радиационной онкологии MGH, соавтор исследования. «Мы также обнаружили, что эти эффекты проявляются только в опухолях от людей с избыточным весом или ожирением, у которых, по-видимому, есть опухоли с повышенным фиброзом."
Исследование было сосредоточено на аденокарциноме протока поджелудочной железы, наиболее распространенной форме рака поджелудочной железы, на которую приходится почти 40 000 смертей от рака в США.S. каждый год.
Половина из тех, у кого диагностирована эта форма рака поджелудочной железы, имеют избыточный вес или ожирение, и до 80 процентов страдают диабетом 2 типа или инсулинорезистентными. Известно, что пациенты с сахарным диабетом, принимающие метформин — широко используемый универсальный препарат для лечения диабета 2 типа, имеют пониженный риск развития рака поджелудочной железы; а среди пациентов, у которых развивается опухоль, у тех, кто принимает препарат, может быть снижен риск смерти. Но до настоящего исследования механизм действия метформина против рака поджелудочной железы был неясен, и о потенциальных биомаркерах ответа на метформин не сообщалось.
Исследователи впервые обнаружили, что уровни гиалуронана, компонента внеклеточного матрикса, были на 30 процентов ниже в образцах опухолей от пациентов с избыточным весом или ожирением, которые принимали метформин для лечения диабета, чем у тех, кто не принимал препарат.
В модели рака поджелудочной железы на животных с ожирением у тех, кто получал метформин, была снижена экспрессия как гиалуронана, так и коллагена-1, и было меньше активированных звездчатых клеток поджелудочной железы (PSC). Исследования на культивируемых клетках выявили сигнальный путь, с помощью которого метформин снижает выработку гиалуронана и коллагена-1 PSC, а также предотвращает рекрутирование связанных с опухолью макрофагов, которые увеличивают воспалительную среду.
На моделях мышей с ожирением исследователи обнаружили, что лечение метформином снижает уровни связанных с опухолью макрофагов на 60 процентов и снижает экспрессию генов, участвующих в ремоделировании внеклеточного матрикса опухолевой ткани.
Опухоли животных, получавших метформин, также имели снижение связанных с метастазами изменений клеточных характеристик, называемых переходом от эпителия к мезенхиме (EMT), и общего уровня метастазирования. Эти связанные с опухолью эффекты метформина, по-видимому, не зависят от эффектов препарата на метаболические пути, участвующие в метаболизме глюкозы и массе тела.
«В настоящее время проводится около 200 клинических испытаний, изучающих влияние метформина на опухоли как у пациентов с диабетом, так и у пациентов без диабета», — говорит соавтор исследования Ракеш К. Джайн, доктор философии, директор лаборатории Стила. «Понимание механизма воздействия метформина на рак поджелудочной железы и другие виды рака может помочь нам определить биомаркеры, такие как масса тела пациента и повышенный фиброз опухоли, которые могут определить пациентов, для которых лечение метформином было бы наиболее полезным."Фукумура — адъюнкт-профессор радиационной онкологии, а Джайн — повар-профессор биологии опухолей в Гарвардской медицинской школе. Позже в этом году Джайн станет одним из девяти награжденных Национальной медалью науки 2016 года.