Связь между воспалением и раком была признана более ста лет назад. Эта связь особенно очевидна при канцерогенезе толстой кишки, потому что пациенты с ВЗК имеют более высокую заболеваемость раком толстой кишки, чем население в целом. Появляется все больше свидетельств того, что воспаление вносит свой вклад в самые ранние стадии канцерогенеза, а именно в процесс трансформации клеток, когда клетка приобретает многие аспекты характеристик рака. Наблюдение за ростом заболеваемости ВЗК и раком толстой кишки по мере индустриализации стран предполагает, что изменения в диете и питании способствуют развитию колита и рака толстой кишки, связанного с колитом.
Биоактивные сфинголипиды играют фундаментальную роль в канцерогенезе благодаря своей способности регулировать пути запрограммированной гибели клеток, реакции на стресс, иммунитет и воспаление. Влияние метаболизма сфинголипидов особенно актуально при раке толстой кишки, поскольку эпителиальные клетки кишечника подвергаются воздействию метаболитов сфинголипидов, образующихся при расщеплении пищевых сфинголипидов. S1P, конечный продукт распада сфинголипидов млекопитающих, представляет собой провоспалительный сигнальный липид, который способствует росту клеток и канцерогенезу.
Во время злокачественной трансформации и прогрессирования рака толстой кишки в тканях кишечника происходят генетические изменения, включая повышение уровня фермента, который генерирует S1P, и снижение уровня S1P-лиазы (SPL), фермента, катализирующего деградацию S1P. Эти изменения приводят к накоплению S1P в слизистой оболочке кишечника.
Чтобы изучить влияние накопления S1P на воспаление и канцерогенез, исследователи создали мышь, у которой отсутствует SPL в тканях кишечника.
Затем они охарактеризовали его реакцию, используя химическую модель рака толстой кишки, связанного с колитом. По сравнению с контрольными мышами, у мутировавших мышей наблюдалось большее воспаление и более высокая частота опухолей при использовании этого режима.
Используя комбинацию экспериментов на мышах и клеточных культурах, ученые определили каскад шагов ниже S1P, которые в конечном итоге приводят к подавлению двух белков, подавляющих опухоль, чьи функции заключаются в защите от образования рака.
В отличие от способствующих развитию рака эффектов S1P, исследователи показали, что сфинголипиды сои или растительного типа, называемые сфингадиенами, не могут метаболизироваться до S1P и вместо этого усиливают метаболизм S1P за счет увеличения уровня SPL в тканях кишечника при употреблении мышей. Кроме того, лечение мышей сфингадиеном уменьшало воспаление, признаки ВЗК и частоту опухолей.
Наконец, исследователи показали увеличение экспрессии генов, связанных с S1P, в толстой кишке пациентов с ВЗК по сравнению с контрольной группой.
Исследования показывают, что, хотя сфинголипиды млекопитающих могут способствовать воспалению и канцерогенезу, сфинголипиды растений / сои не могут превращаться в S1P, обладают противовоспалительным действием и снижают активность нескольких сигнальных путей рака. Данные свидетельствуют о том, что диетические сфинголипиды могут усиливать или ингибировать канцерогенез толстой кишки, в зависимости от их способности метаболизироваться до S1P.
Результаты показывают механистическую связь между диетой, воспалением и раком и предоставляют доказательства, подтверждающие дальнейшие исследования сфингадиенов в качестве химиопрофилактических агентов рака толстой кишки у пациентов из группы риска, таких как дети и взрослые с ВЗК.