Ответ, говорит доктор. Мак в исследовании, опубликованном сегодня в Журнале экспериментальной медицины, обнаруживает, что эстроген устремляется «спасать» клетки, чье здоровое функционирование было нарушено окислительным стрессом, хорошо известным фактором развития рака.
Без эстрогена эти поврежденные клетки умерли бы естественной смертью и не угрожали бы хозяину в долгосрочной перспективе, но с эстрогеном эти клетки не только выживают, но и развиваются, развивая рак груди и яичников. В Канаде около 1000 женщин ежегодно умирают от рака, связанного с BRCA1.
Опубликованное сегодня исследование проливает свет на взаимодействие между геном-супрессором опухолей BRCA1 и главным регулятором — Nrf2, который регулирует антиоксидантный ответ в клетках.
В здоровых клетках всех тканей BRCA1 обычно восстанавливает поврежденную ДНК в партнерстве с Nrf2, и поэтому клетки защищены от окислительного стресса. Однако, когда ген BRCA1 мутирует, он теряет способность восстанавливать ДНК и больше не может сотрудничать с Nrf2, отключая его антиоксидантную функцию. В большинстве тканей возникающий окислительный стресс убивает клетки, утратившие функцию BRCA1. Однако в груди и яичниках эстроген, присутствующий в этих тканях, может устремиться, чтобы спасти BRCA1-дефицитные клетки, запустив частичное включение Nrf2.
Эти нездоровые клетки приобретают достаточную устойчивость к окислительному стрессу, чтобы поддерживать их жизнь и рост. Со временем эти выжившие клетки с дефицитом BRCA1 накапливают все больше и больше мутаций из-за отсутствия у них способности восстанавливать повреждения ДНК, что в конечном итоге приводит к развитию рака в этих тканях.
Доктор. Мак сравнивает действие Nrf2 с потолочным оросителем, который тушит видимое пламя (окислительный стресс), но не достигает тлеющего огня — повреждение клеток — ниже.
Он говорит: «Наше исследование подтверждает, что антиэстрогены могут задерживать начало рака груди и яичников у носителей мутаций BRCA1. Таким образом, проблема состоит в том, чтобы найти способ блокировать антиоксидантную активность эстрогена, не влияя на другие его активности, необходимые для здоровья женщины.
Модификация этого одного из аспектов функции эстрогена нарушит этот значительный процесс инициации рака, сохраняя при этом положительные эффекты этого гормона."
Доктор. Готье и доктор.
Мак обнаружил это критическое взаимодействие между BRCA1, Nrf2 и эстрогеном в инициировании рака у женщин с помощью генно-инженерных мышей. Изучая связи между BRCA1 и окислительным стрессом у этих мутантных животных, а также в нормальных клетках груди и опухолях груди, они смогли получить результаты, которые, наконец, объясняют, почему потеря гена-супрессора опухоли, обычно активного во всех тканях, приводит только к груди и рак яичников. Недостающим элементом головоломки был эстроген и его неожиданное влияние на антиоксидантную регуляцию, опосредованное Nrf2.
Опубликованное сегодня исследование финансировалось за счет грантов Канадского института исследований в области здравоохранения, Министерства здравоохранения и долгосрочного ухода Онтарио и Фонда принцессы Маргарет по борьбе с раком.