Определена структура хлоридного канала.Структура скрамблазы TMEM16, которая функционирует как переносчик липидов и играет важную роль в свертывании крови, уже была известна из предыдущих работ. Исследователям кафедры биохимии Цюрихского университета также удалось расшифровать структуру хлоридного канала TMEM16A.
Для этого группа под руководством профессора Раймунда Дутцлера использовала криоэлектронную микроскопию (крио-ЭМ) — метод, пионеры которого недавно были удостоены Нобелевской премии по химии. «Молекулярная архитектура этого мембранного белка имеет решающее значение для целевой разработки лекарств для лечения муковисцидоза», — подчеркивает Дутцлер.Открытие нового механизма активацииХлоридный канал TMEM16A может быть обнаружен в различных органах тела и играет ключевую роль в секреции хлорида в легких, сокращении гладких мышц и восприятии боли. Чем его структура отличается от близкородственных скрамблаз того же семейства, и как белок активируется кальцием, теперь выяснилось с помощью комбинации крио-ЭМ и электрофизиологии.
Хотя его общая архитектура напоминает скрамблазы того же семейства, существуют явные различия в области поры, расположенной в каждой субъединице димерного белка. Скрамблазы содержат открытую мембрану полярную борозду, которая обеспечивает диффузию головных групп липидов через липидный бислой.
Напротив, в том же месте TMEM16A образует закрытый белком канал в форме песочных часов, который закрывается в отсутствие кальция. Связывание положительно заряженных ионов кальция в непосредственной близости открывает канал и позволяет отрицательно заряженным ионам хлора проникать через мембрану. «Этот механизм активации уникален, поскольку связанные ионы кальция напрямую изменяют структуру и электростатику поры, проницаемой для ионов», — объясняет Кристина Паулино, ведущий автор исследования.Прокладывая путь к новым методам лечения
Открытия, описывающие структуру и функцию TMEM16A, открывают путь к механистическому пониманию этого важного семейства мембранных белков и обеспечивают многообещающую основу для разработки лекарств для лечения муковисцидоза. «Вещества, вызывающие активацию TMEM16A, могут компенсировать дефект секреции ионов хлора в легких», — утверждает Раймунд Дутцлер.