Новое исследование, опубликованное 3 мая в журнале Neuron, показывает, почему некоторые семьи подвержены мигрени и как генетика может влиять на тип мигрени, который они получают.«В течение долгого времени мы задавались вопросом, почему общие заболевания (например, мигрень) накапливаются в семьях», — сказал Аарно Палоти из Института молекулярной медицины Финляндии и Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда в Кембридже, штат Массачусетс.Предыдущее исследование мигрени выявило два пути, по которым мигрень может передаваться в семьях.
Исследования сцепления, которые отслеживают участки хромосом, передаваемых от родителей к ребенку, выявили три гена (CACNA1A, ATP1A2 и SCN1A), связанных с гемиплегической мигренью, тяжелой формой мигрени, которая вызывает симптомы, похожие на инсульт. Эти гены подпадают под менделевскую модель наследования, то есть две копии гена, которые ребенок наследует от своих родителей, определяют признак или заболевание. Серповидно-клеточную анемию можно рассматривать как менделевскую.
Еще один способ передачи мигрени в семье — полигенное наследование. Если признак полигенный, это означает, что группа генов коллективно влияет на эту характеристику. Подобно тому, как проиграли в карточной игре, каждый общий генетический вариант может иметь лишь небольшой индивидуальный эффект, но набор общих вариантов накапливается, чтобы влиять на черту или риск заболевания, которые человек наследует.
Рост — это пример полигенного признака.Палоти и его коллеги намеревались выяснить, влияют ли несколько мощных менделевских генов или полигенное скопление общих вариантов — или их комбинация — на то, как мигрень наследуется в семьях.Во-первых, исследователи разработали шкалу полигенного риска для оценки генетического бремени распространенных вариантов. Для этого они собрали данные из предыдущего общегеномного исследования ассоциации, которое представляет собой тип исследования, в котором сравниваются геномы людей и флаговые локусы (местоположения на хромосомах), которые различаются у людей с заболеванием.
В целом, сотни (возможно, даже тысячи) локусов, связанных с мигренью, были включены в оценку полигенного риска.Затем исследователи проверили влияние полигенной оценки риска и трех известных генов, связанных с менделевской мигренью, в рамках большого семейного исследования страдающих мигренью в Финляндии. Исследование включало историю болезни и генетические данные 1589 семей (состоящих из 8319 человек) известных людей, страдающих мигренью.
Когорта семейной мигрени сравнивалась с другими крупными когортами в качестве контроля, такими как исследование FINRISK, в котором участвовало 14 470 человек, в том числе 1101 человек с мигренью.Результат за результатом показали, что общие полигенные варианты увеличивают риск возникновения мигрени, чем три менделевских гена.
Если мигрень у человека началась в более раннем возрасте, если у человека были более серьезные мигрени или если мигрень возникла в семье человека, данные показали, что более вероятно, что этот человек виноват в большем генетическом бремени распространенных полигенных вариантов.«Нас удивила сила общих вариантов в этих семьях», — сказал Палоти.
С другой стороны, три редких, но мощных менделевских гена, связанных с мигренью, похоже, не так сильно влияли на риск мигрени, как ожидали исследователи. Из исследования большой семьи исследователи идентифицировали 45 семей с гемиплегической мигренью и секвенировали их гены. Мигрень только в четырех из 45 семейств была вызвана редкими менделевскими генами — больше случаев было вызвано общими вариантами.
«Это действительно показывает на очень большой выборке, что общие варианты являются очень важными факторами в совокупности мигрени в семье», — сказал Палоти.Палоти считает, что более подробное секвенирование генома и более масштабные исследования помогут исследователям найти как более распространенные варианты, связанные с мигренью, так и больше менделевских вариантов.«Это представляет особый интерес для разработки лекарств», — сказал Палоти.
Даже если менделевские варианты не являются причиной большинства случаев мигрени, ученые могут исследовать, как эти гены влияют на биологические пути, ответственные за симптомы мигрени, и потенциально разработать лекарства, нацеленные на эти пути.