Результаты описаны в текущем онлайн-выпуске журнала Alzheimer’s. Деменция: Журнал Ассоциации Альцгеймера.Результаты подчеркивают сложность и разнообразие БА, причины которого, по-видимому, являются сочетанием генетических факторов, факторов образа жизни и окружающей среды.
Предыдущие исследования показали связь между сигнальными путями стресса в головном мозге и БА. В частности, высвобождение гормона, помогающего справиться со стрессом, называемого кортикотропин-рилизинг-фактором (CRF), который широко обнаружен в головном мозге и действует как нейромедиатор / нейромодулятор, не регулируется при БА и связан с нарушением когнитивных функций и пагубными изменениями тау-белка. белка и увеличение производства бета-амилоида — фрагментов белка, которые слипаются вместе и запускают нейродегенерацию, характерную для AD.«Наша работа и работа наших коллег по стрессу и ХПН механически связаны с болезнью Альцгеймера, но агенты, влияющие на передачу сигналов ХПН, не были тщательно протестированы на терапевтическую эффективность или долгосрочную безопасность на животных моделях», — сказал главный исследователь исследования и автор-корреспондент Роберт Риссман, доктор философии, доцент кафедры неврологии и главный директор по биомаркерам Совместного исследования болезни Альцгеймера (ADCS).
«Новизна этого исследования двоякая: мы использовали парадигму доклинической профилактики антагониста CRF (препарата, который блокирует рецептор CRF в клетках мозга) под названием R121919 в хорошо зарекомендовавшей себя модели БА — и мы сделали это в способ, основанный на нашем опыте испытаний на людях. Мы обнаружили, что антагонизм R121919 к CRF-рецептору-1 предотвращал начало когнитивных нарушений и синаптических / дендритных потерь у мышей с AD ».Другими словами, исследователи определили, что изменение схемы стресса мозга мыши (без фактического изменения нормальной реакции) смягчает образование и накопление амилоидных бляшек, которые, как правило, вызывают повреждение и смерть нейронов. Как следствие, были предотвращены поведенческие индикаторы БА и уменьшено повреждение клеток.
Мыши начали лечение в 30-дневном возрасте — до появления каких-либо патологических или когнитивных признаков AD — и продолжали до 6-месячного возраста.Риссман отметил, что одной из особых проблем является ограничение воздействия препарата на мозг, чтобы оно не влияло на способность организма реагировать на стресс. «Этого можно достичь, потому что одно из преимуществ этих типов низкомолекулярных препаратов состоит в том, что они легко преодолевают гематоэнцефалический барьер и фактически предпочитают действовать в мозге», — сказал Риссман.
Такие препараты, как R121919, изначально были разработаны для лечения генерализованного тревожного расстройства, синдрома раздраженного кишечника и других заболеваний, но не оказались эффективными при лечении этих расстройств.«Предыдущая работа Риссмана продемонстрировала, что CRF и его рецепторы неотъемлемо вовлечены в изменения в другом отличительном признаке AD, фосфорилировании тау-белка», — сказал Уильям Мобли, доктор медицинских наук, председатель отдела нейронаук и временный содиректор совместного исследования болезни Альцгеймера в Калифорнийский университет в Сан-Диего. «Это новое исследование распространяет эти оригинальные механистические открытия на амилоидный путь и сохранение клеточных и синаптических связей. Подобная работа является прекрасным примером наследия стационарного лечения Калифорнийского университета в Сан-Диего, благодаря которому мы можем быстро перенести наши фундаментальные научные открытия в практическую плоскость. клинику для тестирования ", — сказал Мобли.
Риссман сказал, что R121919 хорошо переносился мышами AD (без значительных побочных эффектов) и считался безопасным, предполагая, что антагонизм CRF является жизнеспособным, модифицирующим заболевание терапией для AD. Риссман отметил, что перепрофилирование R121919 для использования человеком на данном этапе, вероятно, было невозможно. Он и его коллеги сотрудничают с Институтом медицинских открытий Sanford Burnham Prebys для разработки новых анализов для обнаружения следующего поколения антагонистов рецептора-1 CRF для тестирования на ранних этапах испытаний на безопасность человека.
«Еще предстоит проделать большую работу, но это те фундаментальные исследования, которые имеют основополагающее значение для того, чтобы в конечном итоге найти способ вылечить или даже предотвратить болезнь Альцгеймера», — сказал Дэвид Бреннер, доктор медицины, вице-канцлер Калифорнийского университета в Сан-Диего. Наук и декан Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего. «Эти данные, полученные доктором Риссманом и его коллегами из Калифорнийского университета в Сан-Диего и сотрудничающих учреждений на Мезе, позволяют предположить, что мы находимся на пороге создания действительно эффективных методов лечения».